Người dùng Metformin lâu năm: Tại sao cần đo vitamin B12?

Nhiều người mắc đái tháo đường type 2 dùng metformin ổn định đường huyết suốt nhiều năm mà không gặp trở ngại nào. Tuy nhiên, sau một thời gian dài, không ít người bắt đầu thấy tê bì đầu ngón chân, châm chích bàn tay hoặc mệt mỏi dai dẳng. Đa số nghĩ ngay đến biến chứng thần kinh do đường huyết, nhưng nguyên nhân thực tế có thể bắt nguồn từ việc thiếu hụt vitamin B12 do dùng thuốc kéo dài ^[1], ^[2].

Người dùng metformin lâu năm cần kiểm tra định kỳ vitamin B12 vì thuốc cản trở quá trình hấp thu vi chất này tại ruột non ^[3], ^[2]. Tình trạng thiếu B12 diễn tiến thầm lặng, làm tăng nguy cơ tổn thương thần kinh ngoại biên và thiếu máu nếu không được phát hiện kịp thời ^[1], ^[3].

Cơ chế khiến metformin làm giảm vitamin B12

Quá trình hấp thu vitamin B12 tại đường tiêu hóa là một chuỗi phản ứng sinh học phức tạp ^[2]. Sau khi vào dạ dày, vitamin B12 từ thức ăn liên kết với yếu tố nội tại (một loại glycoprotein do tế bào thành dạ dày tiết ra). Phức hợp B12 - yếu tố nội tại này di chuyển xuống đoạn cuối ruột non (hồi tràng) để được hấp thu vào máu. Quá trình gắn kết của phức hợp này lên màng thụ thể tại tế bào hồi tràng phụ thuộc hoàn toàn vào các ion canxi tích điện dương.

Metformin là một phân tử mang điện tích tự nhiên. Khi hiện diện với nồng độ cao trong lòng ruột, thuốc làm thay đổi điện thế bề mặt màng tế bào hồi tràng và cạnh tranh với ion canxi ^[2]. Do thiếu hụt canxi cục bộ tại vị trí thụ thể, phức hợp B12 - yếu tố nội tại không thể bám vào màng tế bào ruột để đi vào máu ^[3], ^[2].

Hậu quả là lượng vitamin B12 hấp thu qua thức ăn sụt giảm đáng kể ^[3]. Vitamin B12 đóng vai trò then chốt trong quá trình chuyển hóa methylmalonyl-CoA thành succinyl-CoA và chuyển hóa homocysteine thành methionine ^[2]. Khi thiếu B12, nồng độ methylmalonic acid (MMA) và homocysteine tăng cao trong máu, trực tiếp gây độc hại cho hệ mạch máu và bao bọc sợi thần kinh ^[2].

Dữ liệu dịch tễ từ các công trình nghiên cứu

Mối liên hệ giữa metformin và tình trạng thiếu vi chất đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu trên thế giới và tại Việt Nam:

Một nghiên cứu công bố năm 2025 từ chương trình All of Us của Viện Y tế Quốc gia Hoa Kỳ (NIH) thực hiện trên 14.808 người trưởng thành mắc đái tháo đường type 2 ^[1]. Trong đó, 9.136 người dùng metformin và 5.609 người dùng kéo dài từ 4 năm trở lên ^[1]. Kết quả cho thấy nhóm dùng từ 4 năm trở lên có tỷ lệ thiếu hụt B12 cao hơn 67% so với nhóm không dùng và cao hơn 38% so với nhóm dùng dưới 4 năm (p < 0.001) ^[1]. Tỷ lệ bệnh thần kinh ngoại biên ở nhóm dùng lâu năm cũng cao hơn 39% so với nhóm dùng ngắn hạn ^[1].

Một nghiên cứu cắt ngang thực hiện tại các bệnh viện tuyến cuối ở Peshawar, Pakistan từ tháng 10/2024 đến tháng 4/2025 trên 320 bệnh nhân đái tháo đường dùng metformin ^[3]. Nghiên cứu định nghĩa thiếu B12 khi nồng độ dưới 200 pg/mL, ranh giới từ 200-300 pg/mL và bình thường trên 300 pg/mL ^[3]. Kết quả trên 329 người tham gia ghi nhận 65,7% bị thiếu B12, 24,3% ở mức ranh giới và chỉ 10% giữ được mức bình thường ^[3].

Tại Việt Nam, nghiên cứu cắt ngang thực hiện tại Bệnh viện Vinmec Central Park công bố năm 2024 ghi nhận tỷ lệ thiếu hụt vitamin B12 ở người bệnh đái tháo đường điều trị bằng metformin là 18,6% ^[4]. Nhóm tác giả kết luận thời gian dùng thuốc từ 48 tháng trở lên và liều từ 1.000 mg/ngày trở lên là những yếu tố nguy cơ cao dẫn đến tình trạng này ^[4].

Nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu tại Hệ thống Y tế Cựu chiến binh Mỹ (VAMC) theo dõi từ năm 2002 đến 2012 trên 3.687 cựu chiến binh từ 50 tuổi trở lên dùng metformin từ 500 mg/ngày trong ít nhất 6 tháng liên tục so sánh với 13.258 người không mắc bệnh ^[5]. Nồng độ B12 trung bình ở nhóm dùng thuốc thấp hơn đáng kể (439,2 pg/dL so với 522,4 pg/dL, p = 0,0015) ^[5]. Khoảng 7% người dùng metformin bị thiếu B12 (dưới 170 pg/dL) so với 3% ở nhóm đối chứng ^[5]. Dù vậy, chỉ có 37% bệnh nhân dùng thuốc dài hạn được bác sĩ chỉ định xét nghiệm kiểm tra B12 ^[5].

Tình trạng thiếu hụt cũng đặc biệt rõ ở người cao tuổi sống tại các cơ sở chăm sóc dài hạn. Một nghiên cứu năm 2018 trên 1.996 cư dân ghi nhận tỷ lệ thiếu B12 ở nhóm đái tháo đường dùng metformin là 53,2%, cao hơn mức 31% ở nhóm không dùng thuốc và 33,3% ở nhóm không mắc đái tháo đường (p < 0.001) ^[6]. Nồng độ B12 huyết thanh ở người dùng metformin bị thiếu vi chất chỉ đạt 97 pmol/L, thấp hơn mức 113 pmol/L ở nhóm đái tháo đường không dùng thuốc ^[6].

Thời gian và liều dùng: Hai yếu tố làm tăng rủi ro

Nguy cơ thiếu vitamin B12 tỷ lệ thuận với thời gian sử dụng và hàm lượng thuốc hằng ngày ^[7], ^[6], ^[4].

Dữ liệu phân tích năm 2025 cho thấy ở nhóm dùng metformin dưới 6 tháng, có 62,5% người giữ mức B12 bình thường và chỉ 9,4% bị thiếu ^[7]. Tuy nhiên, khi thời gian điều trị tăng lên 2-3 năm, tỷ lệ thiếu hụt vọt lên 62,5% và chạm mức 73% ở nhóm dùng trên 4 năm ^[7].

Về liều lượng, ở mức 500 mg/ngày, có 50% bệnh nhân bình thường và 18,8% thiếu B12 ^[7]. Khi tăng liều lên 1.000 mg/ngày, tỷ lệ thiếu hụt tăng lên 62,5% và lên đến 78,2% ở liều từ 1.000 đến 2.000 mg/ngày (p < 0.001) ^[7].

Phân tích trên nhóm người cao tuổi sống tập trung cũng cho kết quả tương tự: người dùng liều từ 1.500 mg/ngày trở lên có nguy cơ thiếu hụt cao gấp 2,72 lần so với người dùng dưới 1.000 mg/ngày ^[6]. Người dùng thuốc trên 4 năm có tỷ lệ thiếu cao gấp 3 lần nhóm dùng dưới 2 năm ^[6]. Tỷ lệ thiếu B12 lên tới 75,9% ở nhóm dùng từ 1.500 mg/ngày kéo dài trên 2 năm, cao hơn gấp đôi mức 35,3% của nhóm dùng liều thấp hơn thời gian ngắn hơn ^[6].

Tại Việt Nam, sau khi hiệu chỉnh các biến số gây nhiễu, liều dùng trên mức trung vị làm tăng nguy cơ thiếu B12 lên 4,1 lần ^[4]. Đáng chú ý, khi kết hợp cả hai yếu tố dùng lâu năm (từ 48 tháng) và liều cao (từ 1.000 mg/ngày), nguy cơ thiếu hụt tăng gấp 5,25 lần ^[4]. Một nghiên cứu năm 2016 cũng xác nhận chỉ cần điều trị liên tục 2 năm bằng metformin đã đủ gây ra tình trạng thiếu B12 ^[8].

Cảnh giác nhầm lẫn giữa thiếu B12 và biến chứng thần kinh tiểu đường

Bệnh thần kinh ngoại biên do đái tháo đường là biến chứng thường gặp nhất của bệnh lý này ^[2]. Do các biểu hiện ban đầu như tê bì, giảm cảm giác, dị cảm rất giống nhau, nhân viên y tế và bệnh nhân dễ bỏ qua nguyên nhân thiếu hụt B12 ^[2]. Điều này dẫn đến nguy cơ dùng các thuốc điều trị triệu chứng thần kinh không cần thiết ^[2].

Việc phân biệt và can thiệp sớm mang tính sống còn. Thiếu hụt vitamin B12 trong máu là tình trạng có thể hồi phục khi được bù đắp đúng cách ^[2]. Tuy nhiên, tổn thương bao myelin và cấu trúc sợi thần kinh do thiếu B12 kéo dài có thể trở thành tổn thương vĩnh viễn, không hồi phục hoàn toàn ngay cả khi đã bổ sung B12 về sau ^[2]. Phần lớn bằng chứng nghiên cứu hiện nay cho thấy việc uống bổ sung B12 khi tổn thương thần kinh đã tiến triển nặng không giúp cải thiện triệu chứng lâm sàng ^[2].

Các nghiên cứu cũng ghi nhận sự sụt giảm B12 đi kèm với gia tăng homocysteine trong máu ^[2], ^[8]. Homocysteine tăng cao là yếu tố tác động tiêu cực lên hệ thống mạch máu lớn và hệ thần kinh ^[2]. Ở bệnh nhân đái tháo đường dùng đơn trị liệu metformin, tỷ lệ thiếu B12 có thể lên đến 54,28% ^[8]. Một thử nghiệm 16 tuần của Wulffele và cộng sự trước đây cũng ghi nhận sự sụt giảm nồng độ B12, acid folic và tăng homocysteine ngay trong giai đoạn ngắn ^[8].

Nhóm đối tượng cần theo dõi sát sao

Một số nhóm bệnh nhân dùng metformin có rủi ro thiếu vitamin B12 cao hơn hẳn quần thể chung và cần được giám sát chặt chẽ:

• Người dùng thuốc liều cao kéo dài: Bệnh nhân dùng liều từ 1.000 mg đến 1.500 mg/ngày trở lên hoặc đã điều trị liên tục từ 2 đến 4 năm trở lên ^[7], ^[6], ^[4].
• Người cao tuổi: Tỷ lệ thiếu vi chất tự nhiên ở người lớn tuổi vốn đã cao do giảm tiết acid dạ dày ^[6]. Sự kết hợp giữa tuổi tác cao và metformin đẩy tỷ lệ thiếu hụt lên mức đáng báo động ^[3], ^[6].
• Người có chỉ số BMI cao và thời gian mắc tiểu đường kéo dài: Nghiên cứu ghi nhận mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa tuổi cao (p=0.003), BMI cao (p=0.012), thời gian mắc bệnh dài (p=0.025) với nguy cơ thiếu hụt vi chất ^[3].
• Người có nồng độ hemoglobin thấp: Tình trạng thiếu máu huyết học có liên quan chặt chẽ với sự sụt giảm dự trữ B12 ở bệnh nhân dùng metformin ^[4].

Áp dụng thực tế và lời khuyên sử dụng

Việc metformin gây cản trở hấp thu B12 không phải là lý do để người bệnh tự ý dừng hay giảm liều thuốc. Metformin vẫn là thuốc nền tảng kiểm soát đường huyết hiệu quả, an toàn và chi phí hợp lý ^[3], ^[4]. Để cân bằng giữa kiểm soát đường huyết và bảo tồn nồng độ vi chất, người bệnh nên chủ động trao đổi với bác sĩ điều trị:

• Chủ động đề xuất xét nghiệm: Người dùng thuốc từ 2 năm trở lên hoặc dùng liều từ 1.000 mg/ngày nên kiểm tra nồng độ vitamin B12 huyết thanh định kỳ hằng năm ^[6], ^[4], ^[5]. Trong nghiên cứu tại cựu chiến binh, chỉ có khoảng 30% người dùng thuốc dài hạn được kê đơn bổ sung B12 ^[2], phản ánh tình trạng thiếu hụt thường bị bỏ sót trên thực tế ^[5].
• Đánh giá chỉ số chuyên sâu khi cần: Xét nghiệm nồng độ B12 toàn phần trong máu là bước cơ bản ^[3]. Khi kết quả ở mức ranh giới (200-300 pg/mL) nhưng triệu chứng thần kinh rõ rệt, bác sĩ có thể đánh giá thêm homocysteine hoặc methylmalonic acid để phản ánh chính xác tình trạng thiếu hụt ở cấp độ tế bào ^[2], ^[8].
• Cải thiện chế độ dinh dưỡng: Chế độ ăn cần tăng cường thực phẩm giàu vitamin B12 như thịt nạc, cá, trứng, sữa và các sản phẩm từ sữa. Bổ sung rau xanh sẫm màu giúp duy trì nồng độ acid folic ổn định ^[8].
• Dùng thuốc bổ sung khi có chỉ định: Nếu xét nghiệm cho thấy thiếu hụt (<200 pg/mL), bác sĩ sẽ hướng dẫn phác đồ bổ sung đường uống hoặc đường tiêm tùy theo mức độ tổn thương hấp thu ^[3], ^[2]. Người bệnh tuyệt đối không tự ý mua các loại vitamin liều cao uống kéo dài khi chưa có hướng dẫn y tế.

Người bệnh đang dùng metformin ổn định không nên lo lắng quá mức dẫn đến bỏ thuốc. Giải pháp đúng đắn là duy trì lối sống lành mạnh, tuân thủ đơn thuốc và chủ động kiểm tra nồng độ vitamin B12 định kỳ để phát hiện sớm nguy cơ, bảo vệ hệ thần kinh ngoại biên lâu dài ^[1], ^[5].