Ho dai dẳng, đờm ứ nghẽn cổ họng là tình trạng phiền toái thường gặp khi thời tiết thay đổi hoặc sau các đợt viêm đường hô hấp. Trong kho tàng y học cổ truyền, bối mẫu từ lâu đã là vị thuốc nổi tiếng chuyên dùng trị các chứng ho phế quản, ho gió, ho khan lẫn ho đờm ứ trệ [1], [2].
Tuy nhiên, liệu hiệu quả trị ho của vị thuốc này đã được kiểm chứng dưới lăng kính khoa học hiện đại hay chưa? Hoạt chất then chốt nào đứng sau tác dụng này? Các phân tích thực nghiệm gần đây cho thấy hoạt chất alkaloid, tiêu biểu là peimine trong bối mẫu, thực sự mang lại tiềm năng làm loãng đờm và cắt cơn ho đáng chú ý [2], [3]. Dẫu vậy, phần lớn cơ sở bằng chứng hiện nay vẫn dừng lại ở quy mô thử nghiệm tiền lâm sàng trên động vật và mô hình tế bào [3], [4].
Bối mẫu và thành phần alkaloid quý giá
Bối mẫu (Bulbus Fritillariae) là phần củ phơi khô của các loài thực vật thuộc chi Fritillaria, họ Hành tỏi (Liliaceae) [5]. Chi thực vật này bao gồm khoảng 130 loài phân bố chủ yếu ở vùng ôn đới Trung Á và Địa Trung Hải, với nhiều loài có giá trị dược liệu lâu đời [5]. Trong đó, hai nguồn dược liệu thông dụng nhất được y văn ghi nhận là Xuyên bối mẫu (Fritillaria cirrhosa) và Triết bối mẫu (Fritillaria thunbergii) [2], [3]. Củ bối mẫu chứa lớp vảy nạc giàu tinh bột và là bộ phận chính được sử dụng để giảm ho suốt hàng thế kỷ qua [5].
Nghiên cứu hóa thực vật hiện đại đã xác định khoảng 86% hợp chất có hoạt tính sinh học trong chi Fritillaria thuộc nhóm isosteroid alkaloid [5]. Nhóm chất này đại diện cho giá trị trị liệu then chốt của cây thuốc [3], [5]. Trong số các alkaloid đã tách chiết, peimine (còn có tên gọi khác trong một số nghiên cứu là verticine) được xem là chất chỉ thị phẩm chất quan trọng nhất [1], [3]. Để được ghi nhận chính thức vào Dược điển Trung Quốc, mẫu củ khô của cây bối mẫu bắt buộc phải đạt một tỷ lệ hàm lượng peimine tối thiểu theo tiêu chuẩn nghiêm ngặt [1].
Bên cạnh peimine, các alkaloid đồng hành khác như verticinone, imperialine, peiminine và chuanbeinone cũng đóng góp đáng kể vào tác dụng bảo vệ phổi, làm giảm co thắt và chống viêm màng nhầy [3], [6]. Để tối ưu hóa nguồn dược liệu, một thử nghiệm năm 2020 đã nuôi cấy mô sẹo Fritillaria cirrhosa trong 3 tháng dưới các hệ thống đèn LED chuyên dụng, ghi nhận ánh sáng đỏ và hồng ngoại giúp gia tăng đáng kể sinh khối cũng như hàm lượng tích lũy các alkaloid peimine, peimisine và peiminine [5].
Cơ chế tác động giảm ho, long đờm và chống viêm
Để kiểm chứng cơ chế điều trị các vấn đề hô hấp, các nhà khoa học đã tiến hành phân tích tác động dược lý của peimine và các alkaloid liên quan ở mức độ thụ thể tế bào [4]. Khi đường thở bị kích ứng hoặc viêm nhiễm, niêm mạc hô hấp sẽ phản ứng bằng cách tăng sinh các gốc oxy hóa tự do, co thắt cơ trơn phế quản và tăng tiết dịch nhầy đặc quánh [4], [6]. Điều này kích thích phản xạ ho liên tục nhằm tống dị vật hoặc đờm nhớt ra ngoài.
Một nghiên cứu công bố năm 2022 đã giải mã cơ chế trị hen và giảm co thắt đường thở của peimine thông qua mạng lưới dược lý học và kỹ thuật mô phỏng gắn kết phân tử [4]. Kết quả cho thấy peimine cùng 19 chất chuyển hóa của nó có ái lực gắn kết đặc hiệu với thụ thể beta-2 adrenergic trên bề mặt cơ trơn khí phế quản [4]. Việc tương tác với thụ thể beta-2 adrenergic giúp hỗ trợ giãn cơ trơn phế quản, mở rộng luồng khí lưu thông và làm dịu phản xạ co thắt gây ho [4]. Đồng thời, các hoạt chất này còn tham gia điều hòa hàng loạt con đường dẫn truyền tín hiệu liên quan trực tiếp đến phản ứng viêm đường thở [4].
Không chỉ cắt cơn co thắt phế quản, các alkaloid dạng isosteroid từ Fritillaria cirrhosa còn hỗ trợ bảo vệ niêm mạc hô hấp trước stress oxy hóa [6]. Thử nghiệm năm 2020 trên tế bào đại thực bào RAW264.7 bị tổn thương bởi khói thuốc lá cho thấy 6 loại isosteroid alkaloid từ củ bối mẫu (bao gồm verticinone, verticine, delavine, peimisine, imperialine-3-beta-D-glucoside và imperialine) làm giảm mạnh lượng gốc oxy hóa phản ứng (ROS) [6]. Chúng kích hoạt con đường chống oxy hóa nội sinh Nrf2, thúc đẩy enzyme heme oxygenase-1 (HO-1) và nâng cao nồng độ glutathione (GSH) bảo vệ tế bào [6]. Tác động này giúp niêm mạc đường hô hấp giảm viêm phù nề, từ đó hạn chế hiện tượng xung huyết và tăng tiết chất nhầy quá mức [6].
Các bằng chứng thực nghiệm trên mô hình động vật
Tác dụng cắt cơn ho và tăng tiết dịch tống đờm của các alkaloid trong bối mẫu đã được ghi nhận cụ thể qua các mô hình kích ứng đường hô hấp ở động vật [3]. Một công trình thực nghiệm công bố năm 2011 đã phân lập 4 alkaloid tinh khiết từ củ Xuyên bối mẫu (Bulbus Fritillariae Cirrhosae), bao gồm imperialine, chuanbeinone, verticinone và verticine (peimine) để kiểm tra trên chuột [3].
Khi chuột được đưa vào môi trường khí dung amoniac để kích thích gây ho cấp tính, kết quả cho thấy cả 4 loại alkaloid nói trên đều làm giảm rõ rệt tần số xuất hiện cơn ho và kéo dài đáng kể thời gian tiềm tàng (khoảng thời gian từ lúc hít khí kích ứng đến khi phát sinh tiếng ho đầu tiên) ở chuột thí nghiệm [3]. Điều này xác nhận các hoạt chất này ức chế trực tiếp phản xạ ho nhạy cảm do hóa chất gây ra [3].
Cũng trong công trình năm 2011, khả năng long đờm được đánh giá thông qua phương pháp đo lượng bài tiết phenol đỏ tại khí quản chuột [3]. Kết quả thực nghiệm khẳng định ba hoạt chất gồm imperialine, verticinone và verticine (peimine) làm gia tăng đáng kể lượng dịch tiết phenol đỏ ra lòng khí quản [3]. Hiện tượng tăng tiết dịch loãng sinh lý này có ý nghĩa quan trọng, giúp hòa loãng các khối dịch nhầy cô đặc, giảm độ kết dính của đờm đặc bám ở phế quản, tạo điều kiện thuận lợi cho phản xạ ho tống sạch đờm ra khỏi đường thở [3]. Bên cạnh đó, đánh giá khả năng kháng viêm thông qua mô hình gây phù tai chuột ghi nhận imperialine và chuanbeinone ức chế tình trạng sưng phù tai một cách phụ thuộc vào liều dùng [3].
Dược động học và sự hấp thu của peimine trong cơ thể
Mặc dù peimine thể hiện hoạt tính sinh học rất tốt trên ống nghiệm và chuột, việc cơ thể hấp thu và phân bố hoạt chất này lại đối mặt với nhiều rào cản sinh lý [2], [7]. Một nghiên cứu năm 2016 trên mô hình tế bào biểu mô ruột người Caco-2 đã làm sáng tỏ cơ chế vận chuyển qua màng ruột của hoạt chất này [2]. Dù peimine không gây độc cho tế bào Caco-2 ở nồng độ dưới 200 micromol/L, các nhà khoa học phát hiện hoạt chất này có sinh khả dụng đường uống rất thấp [2].
Sự hấp thu của peimine qua lớp tế bào ruột tuân theo cơ chế vận chuyển tích cực và phụ thuộc vào nồng độ [2]. Đặc biệt, peimine được xác định là một cơ chất của bơm đẩy P-glycoprotein (P-gp) [2]. Bơm P-gp nằm ở màng tế bào ruột liên tục đẩy ngược hoạt chất ra ngoài lòng ruột, cản trở việc hấp thu vào hệ tuần hoàn [2]. Khi thử nghiệm bổ sung các chất ức chế P-gp như verapamil hoặc cyclosporin A, mức độ thẩm thấu và hấp thu của peimine qua tế bào ruột mới gia tăng rõ rệt [2].
Không chỉ hấp thu kém, số phận của peimine sau khi vào cơ thể còn chịu ảnh hưởng sâu sắc bởi giới tính [7]. Một nghiên cứu dược động học năm 2013 trên chuột Sprague-Dawley cho chuột uống một liều duy nhất 4,25 g/kg chiết xuất Triết bối mẫu (Fritillaria thunbergii) đã ghi nhận sự khác biệt lớn giữa giống đực và giống cái [7]. So với chuột cái, chuột đực đào thải peimine và peiminine ra khỏi huyết tương chậm hơn đáng kể [7]. Nồng độ thuốc đo được trong máu và hầu hết các mô cơ quan ở chuột đực cao hơn hẳn chuột cái, ngoại trừ một số mô như mỡ, cơ bắp và da [7]. Giới tính cũng làm thay đổi mức độ bài tiết qua nước tiểu nhưng không ảnh hưởng tới lượng thải trừ qua phân [7]. Sự khác biệt này được cho là bắt nguồn từ mức độ biểu hiện khác nhau của các enzyme chuyển hóa thuốc và bơm P-glycoprotein giữa hai giới tính [7].
Lợi ích tiềm năng và khoảng trống bằng chứng hiện tại
Các dữ liệu nghiên cứu kể trên đã củng cố giá trị sử dụng truyền thống của bối mẫu, chứng minh rằng các alkaloid như peimine, verticinone và imperialine không đơn thuần là hoạt chất vô danh mà trực tiếp can thiệp vào các mắt xích: cắt cơn ho, kích thích bài tiết dịch làm loãng đờm và kháng viêm tại chỗ [2], [3], [4].
Tuy nhiên, khoảng trống lớn nhất hiện nay nằm ở việc thiếu vắng các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) trên cơ thể người. Phần lớn những kết luận về khả năng giãn phế quản, tống đờm hay chống oxy hóa đều mới dừng lại ở tế bào RAW264.7 [6], mô phỏng gắn kết phân tử [4], tế bào ruột Caco-2 [2] hoặc trên chuột cống và chuột nhắt [3], [7]. Do peimine có sinh khả dụng thấp khi dùng đường uống và chịu sự chi phối phức tạp của hệ thống đào thải P-gp cùng enzyme gan [2], [7], liều lượng phát huy tác dụng trên động vật khó có thể quy đổi tương đương trực tiếp sang người chỉ qua việc sắc thuốc uống thông thường.
Cảnh báo an toàn: Độc tính tim mạch và những ai cần thận trọng
Dù bối mẫu được xem là vị thuốc thông dụng và đôi khi dùng trong chế biến món ăn dưỡng sinh, hoạt chất peimine lại tiềm ẩn nguy cơ đối với hệ tim mạch nếu sử dụng ở nồng độ cao [1].
Một nghiên cứu điện sinh lý công bố năm 2017 bằng kỹ thuật kẹp màng tế bào toàn phần (whole cell patch clamp) đã cảnh báo về tính an toàn tim mạch của peimine [1]. Nghiên cứu phát hiện peimine gây ức chế dòng kali qua kênh ion hERG trên cơ tim theo cơ chế phụ thuộc nồng độ, với chỉ số ức chế bán tối đa IC50 đo được là 43,7 micromol/L (n=4) [1]. Hoạt chất này liên kết với vị trí Y652 trên kênh và thúc đẩy trạng thái bất hoạt của kênh hERG [1]. Trong y học hiện đại, việc ức chế kênh kali hERG là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây kéo dài khoảng QT trên điện tâm đồ, làm tăng nguy cơ loạn nhịp tim thất nguy hiểm [1].
Do đó, người dùng tuyệt đối không nên xem bối mẫu là thảo dược hoàn toàn vô hại để tùy tiện lạm dụng kéo dài. Các đối tượng sau đây cần đặc biệt thận trọng:
- Người có tiền sử bệnh tim mạch: Bệnh nhân mắc hội chứng QT kéo dài, rối loạn nhịp tim hoặc đang sử dụng thuốc chống loạn nhịp tim cần hỏi ý kiến bác sĩ chuyên khoa trước khi dùng, tránh nguy cơ peimine tương tác gây ức chế kênh hERG [1].
- Người đang sử dụng thuốc chuyển hóa qua P-gp: Do peimine là cơ chất của P-glycoprotein [2], việc dùng chung có thể gây cạnh tranh chuyển hóa, làm thay đổi nồng độ thuốc điều trị khác trong máu.
- Phụ nữ có thai, người cho con bú và trẻ nhỏ: Chưa có đầy đủ dữ liệu lâm sàng về độ an toàn của alkaloid bối mẫu trên các đối tượng nhạy cảm này.
- Bệnh nhân suy giảm chức năng gan, thận: Vì quá trình chuyển hóa và bài tiết peimine phụ thuộc nhiều vào enzyme nội tạng và đào thải qua nước tiểu [7], nhóm người này cần hết sức lưu ý.
Áp dụng thực tế và lời khuyên sử dụng
Trong thực tế dân gian, bối mẫu thường được dùng dưới dạng củ nghiền bột mịn, ngâm cùng mật ong hoặc hấp cách thủy với lê tươi và đường phèn để làm dịu cảm giác ngứa rát cổ họng, giảm ho khan và ho có đờm đặc. Phương pháp hấp cách thủy này giúp phối hợp tính năng bôi trơn, làm dịu cơ học của đường phèn, dịch quả lê với lượng nhỏ các alkaloid tự nhiên tan ra từ dược liệu.
Tuy nhiên, người tiêu dùng không nên tự ý mua các dạng chiết xuất alkaloid cô đặc hoặc tự ý tăng liều sắc uống đậm đặc vì nguy cơ độc tính tim mạch tiềm ẩn [1]. Nếu xuất hiện các triệu chứng ho dai dẳng trên 2 tuần, ho kèm sốt cao, khạc đờm đặc có lẫn máu, tức ngực hoặc khó thở, người bệnh cần đến ngay cơ sở y tế để được thăm khám chính xác nguyên nhân như viêm phổi, lao hay hen suyễn, không nên tự điều trị tại nhà bằng bối mẫu.
Các nghiên cứu khoa học đã bước đầu chứng minh cơ sở dược lý của bối mẫu và alkaloid peimine trong việc ức chế cơn ho, kích thích bài tiết dịch khí quản tống đờm và kháng viêm [3], [4]. Tuy nhiên, dược liệu này không thể thay thế cho các phác đồ điều trị y khoa chính thống khi chưa có thử nghiệm lâm sàng hoàn chỉnh trên người. Người bệnh cần tham khảo ý kiến bác sĩ hoặc thầy thuốc có chuyên môn trước khi sử dụng để đảm bảo hiệu quả giảm ho an toàn, tránh các rủi ro tương tác thuốc và độc tính tim mạch ngoài ý muốn [1].
