Quế là gia vị quen thuộc trong căn bếp Việt, từ nồi phở bò thơm lừng đến các loại trà thảo mộc giữ ấm cơ thể. Nhiều người có bệnh lý tim mạch thường giữ thói quen uống trà quế mỗi ngày vì cho rằng thảo mộc tự nhiên luôn lành tính. Tuy nhiên, với người đang dùng thuốc chống đông máu, thói quen này lại đặt ra câu hỏi lớn về mức độ an toàn.
Câu trả lời ngắn gọn là người đang dùng thuốc chống đông máu như warfarin hoặc acenocoumarol không nên ăn quế hoặc uống trà quế thường xuyên với lượng lớn. Trong quế có chứa coumarin tự nhiên, chất có tác dụng chống đông máu và là tiền chất của chính thuốc warfarin [1], [2]. Việc nạp thêm coumarin từ thực phẩm và thảo mộc có thể làm tăng tác dụng của thuốc, đẩy người bệnh vào nguy cơ chảy máu bất thường [3].
Vì sao gia vị quen thuộc lại ảnh hưởng tới thuốc chống đông?
Coumarin (tên hóa học là 1,2-benzopyrone hoặc chromen-2-one) là hợp chất tự nhiên được tìm thấy rộng rãi trong nhiều loài thực vật như quế, giá đỗ tương, dâu tây, anh đào, bạc hà, trà xanh và oải hương [1], [2]. Chất này thường được dùng làm gia vị hoặc chất tạo hương trong y học [1]. Tuy nhiên, ở góc độ dược lý, coumarin lại là hợp chất có độc tính và mang đặc tính chống đông máu rõ rệt [1], [2].
Các thuốc chống đông đường uống phổ biến như warfarin, acenocoumarol và phenprocoumon thực chất đều là các dẫn xuất từ cấu trúc coumarin [2], [4]. Những thuốc này thuộc nhóm đối kháng vitamin K, được kê đơn rộng rãi trên toàn cầu để phòng ngừa và điều trị các bệnh lý huyết khối tắc mạch như rung nhĩ, huyết khối tĩnh mạch sâu hay sau phẫu thuật thay van tim [2], [4]. Ước tính có hơn 1 triệu người tại Anh dùng warfarin và hơn 20 triệu đơn thuốc này được kê mỗi năm tại Mỹ [5].
Vấn đề nằm ở chỗ các thuốc nhóm coumarin có "khoảng điều trị hẹp" [3], [6]. Điều này có nghĩa là khoảng cách giữa liều có tác dụng ngăn cục máu đông và liều gây chảy máu nguy hiểm là rất nhỏ. Khi người bệnh ăn hoặc uống thêm các thảo mộc giàu coumarin tự nhiên như quế, tổng hoạt tính chống đông trong cơ thể có thể bị cộng hưởng vượt mức an toàn [3].
Cơ chế tác động kép lên quá trình đông máu
Trong cơ thể, quá trình đông máu phụ thuộc chặt chẽ vào vitamin K ở dạng hoạt động để tổng hợp các yếu tố đông máu II (prothrombin), VII, IX và X tại gan [1], [5]. Các dẫn xuất coumarin có cấu trúc tương tự vitamin K [1]. Chúng gắn vào enzyme vitamin K epoxide reductase (cụ thể là phức hợp VKORC1) ở gan, ngăn cản việc tái chế vitamin K từ dạng bất hoạt sang dạng hoạt động [1], [5]. Khi thiếu vitamin K hoạt động, gan giảm sản xuất các yếu tố đông máu, từ đó làm máu chậm đông hơn [1], [5].
Không chỉ dừng lại ở gan, một nghiên cứu công bố năm 2022 còn cho thấy các dẫn xuất coumarin tác động trực tiếp lên tiểu cầu [1]. Khi khảo sát 6 dẫn xuất coumarin trên sự kết tập tiểu cầu do chất ADP kích hoạt, các nhà khoa học nhận thấy cả 6 chất này đều ức chế dạng hoạt động của thụ thể GPIIb/IIIa trên bề mặt tiểu cầu, trong đó chất 7-hydroxyflavone có tác động mạnh nhất [1]. Nhóm chất này còn ức chế tín hiệu nội bào của thụ thể ADP, bao gồm việc giải phóng ion canxi và điều hòa phân tử cAMP [1]. Kết quả là các dẫn xuất coumarin vừa cản trở tổng hợp yếu tố đông máu, vừa ức chế tiểu cầu kết dính với nhau [1].
Mặt khác, hiệu quả và nồng độ của thuốc chống đông coumarin trong máu phụ thuộc rất lớn vào quá trình chuyển hóa tại gan thông qua hệ enzyme cytochrome P450, đặc biệt là enzyme CYP2C9 [7], [4], [5]. Dạng có hoạt tính mạnh hơn của thuốc là S-warfarin được phân giải chủ yếu bởi CYP2C9 để tạo thành chất không còn hoạt tính, trong khi các enzyme CYP1A2 và CYP3A4 xử lý dạng R-warfarin có hoạt tính yếu hơn [7], [4], [5]. Bất kỳ yếu tố nào từ thuốc khác, thảo mộc hay biến thể gen làm ảnh hưởng đến enzyme CYP2C9 và VKORC1 đều làm thay đổi nồng độ thuốc trong máu và làm tăng nguy cơ xuất huyết [3], [2], [4].
Bằng chứng khoa học về tương tác giữa thảo mộc, thuốc và coumarin
Một bài tổng quan hệ thống công bố năm 2016 đã phân tích các tài liệu khoa học để đánh giá sự can thiệp của thực vật dùng làm thuốc đối với quá trình cầm máu và điều trị bằng warfarin [3]. Nghiên cứu xác định được 58 loài thực vật khác nhau có khả năng làm thay đổi quá trình cầm máu và tác dụng chống đông của warfarin [3]. Đáng chú ý, các hợp chất thực vật gây ảnh hưởng đáng kể nhất đến quá trình điều trị warfarin chính là nhóm coumarin, bên cạnh quinone, xanthone, terpene, lignan và vitamin K [3]. Do ma trận hóa học phức tạp của thực vật, các thảo mộc này nhìn chung làm mạnh thêm tác dụng của warfarin theo nhiều con đường, dẫn đến hệ quả lâm sàng là tăng nguy cơ chảy máu [3].
Tính nhạy cảm của nhóm thuốc coumarin trước các tác nhân bên ngoài đã được ghi nhận từ lâu. Một báo cáo cập nhật năm 1996 chỉ ra rằng dẫn xuất coumarin hội tụ 3 đặc tính bất lợi khiến chúng dễ gây tương tác đe dọa tính mạng: tỷ lệ gắn kết protein cao, chuyển hóa phụ thuộc cytochrome P450 và khoảng điều trị hẹp [6]. Danh sách các chất được cho là tương tác với nhóm coumarin (chủ yếu là warfarin) lên tới khoảng 250 hợp chất khác nhau [6].
Tương tác này diễn ra rất phức tạp khi dùng kèm các thuốc điều trị bệnh mạn tính khác. Chẳng hạn, các thuốc tim mạch hoặc hạ mỡ máu thường dùng chung với coumarin như amiodarone, propafenone và nhóm fibrate đều có tương tác đáng lưu ý [6]. Một nghiên cứu năm 2014 về nhóm thuốc hạ mỡ máu statin cho thấy fluvastatin và rosuvastatin có thể làm mạnh thêm tác dụng của warfarin do ức chế cạnh tranh enzyme CYP2C9 [7]. Ở những người tình nguyện khỏe mạnh đang dùng warfarin duy trì chỉ số đông máu INR ổn định từ 1,5 đến 2,2, việc dùng thêm rosuvastatin làm tăng đáng kể chỉ số INR [7]. Việc bắt đầu dùng simvastatin hoặc atorvastatin ở người dùng warfarin mạn tính cũng liên quan đến tăng nguy cơ nhập viện vì xuất huyết tiêu hóa [7].
Ngay cả trong điều trị ung thư, một tổng quan năm 2010 ghi nhận thuốc hóa trị capecitabine có tương tác dược lực học rõ rệt với S-warfarin, có thể do ức chế enzyme CYP2C9, làm tăng vọt hoạt tính chống đông [8]. Các biến cố này có thể xuất hiện chỉ sau vài ngày hoặc vài tháng kể từ khi bắt đầu phối hợp thuốc [8]. Những dữ liệu này cho thấy nền tảng đông máu của bệnh nhân dùng thuốc kháng vitamin K cực kỳ nhạy cảm với bất kỳ chất nào có cùng cơ chế hoặc cùng đường chuyển hóa, bao gồm cả coumarin tự nhiên trong thực phẩm và thảo mộc [3], [6].
Lợi ích và giới hạn của các bằng chứng hiện có
Các nghiên cứu hiện tại đã làm sáng tỏ khá rõ cơ chế phân tử của coumarin và các dẫn xuất của nó, từ việc ức chế enzyme VKORC1 tại gan cho đến khả năng ức chế kết tập tiểu cầu qua thụ thể GPIIb/IIIa [1], [5]. Việc nhận diện được 58 loài thực vật và các nhóm hoạt chất như coumarin ảnh hưởng đến warfarin giúp bác sĩ và người bệnh có cơ sở cảnh giác cao hơn khi kết hợp thảo mộc trong quá trình điều trị [3].
Tuy nhiên, bằng chứng khoa học hiện nay vẫn có những giới hạn nhất định. Bài tổng quan năm 2016 nhấn mạnh rằng tương tác giữa thảo mộc và thuốc rất đa dạng do cấu trúc hóa học phức tạp của thực vật, đòi hỏi phải có thêm các nghiên cứu mới để đánh giá toàn diện tính an toàn khi dùng chung thảo dược với warfarin [3]. Hầu hết dữ liệu tương tác hiện tập trung vào warfarin, trong khi thông tin về các thuốc cùng nhóm như acenocoumarol vẫn còn rất hạn chế trên các cơ sở dữ liệu tương tác thuốc [7]. Hơn nữa, đáp ứng với dẫn xuất coumarin có sự khác biệt rất lớn giữa từng cá nhân và ngay trong cùng một người ở các thời điểm khác nhau do yếu tố tuổi tác, bệnh đồng mắc và đa hình gen CYP2C9, VKORC1 [3], [2]. Do đó, các nghiên cứu trong tài liệu cung cấp chưa thể đưa ra một con số định lượng chính xác bao nhiêu gam quế mỗi ngày là ngưỡng an toàn tuyệt đối cho mọi bệnh nhân.
Những hiểu lầm thường gặp khi dùng thảo mộc cùng thuốc tây
Hiểu lầm phổ biến nhất là cho rằng thực phẩm hoặc thảo mộc tự nhiên như quế, gừng, tỏi, nhân sâm hay trà xanh chỉ giúp bồi bổ sức khỏe chứ không ảnh hưởng đến thuốc điều trị. Thực tế, nghiên cứu năm 2016 chỉ ra rằng những thực vật thường được tiêu thụ như thực phẩm và dùng cho mục đích trị liệu như tỏi, gừng, bạch quả, nhân sâm lại nằm trong nhóm có tiềm năng tương tác lớn nhất với warfarin [3]. Quế, trà xanh và bạc hà cũng chứa coumarin tự nhiên, hoàn toàn có thể tác động lên hệ thống đông máu khi dùng nhiều [1], [2].
Hiểu lầm thứ hai là nghĩ rằng chỉ số đông máu INR đã ổn định trong thời gian dài thì cơ thể đã "quen thuốc" và không sợ tương tác nữa. Các báo cáo y khoa cho thấy sự suy giảm kiểm soát đông máu có thể xảy ra bất cứ lúc nào khi thêm hoặc bớt một hoạt chất có tương tác, ngay cả ở những bệnh nhân điều trị dài hạn vốn có liều warfarin rất ổn định trước đó [6], [8]. Tác dụng phụ phổ biến nhất của nhóm coumarin là chảy máu bất thường, với tỷ lệ chảy máu đe dọa tính mạng vào khoảng 2 ca trên 100 bệnh nhân-năm ngay cả khi đã áp dụng theo dõi INR rộng rãi [5].
Một hiểu lầm khác là đánh đồng tất cả các loại thuốc chống đông máu đều kiêng khem giống nhau. Hiện nay, các thuốc chống đông đường uống tác động trực tiếp như dabigatran và rivaroxaban đang ngày càng được sử dụng thay thế cho nhóm coumarin [4]. Đây là những thuốc hoàn toàn khác biệt về cơ chế tác dụng và enzyme CYP2C9 không đóng vai trò gì trong quá trình chuyển hóa của chúng [4]. Vì vậy, mức độ tương tác với các hợp chất thực vật của từng nhóm thuốc sẽ không giống nhau, người bệnh cần biết rõ tên hoạt chất thuốc mình đang uống.
Ai nên đặc biệt thận trọng?
Nhóm đầu tiên cần thận trọng tối đa là người đang điều trị bằng các thuốc chống đông nhóm kháng vitamin K (dẫn xuất coumarin) bao gồm warfarin, acenocoumarol và phenprocoumon [4]. Đây là những người có bệnh lý nền mạn tính như rung nhĩ, huyết khối tĩnh mạch sâu, người đã phẫu thuật thay van tim, người sau nhồi máu cơ tim cấp hoặc sau các đại phẫu thuật [3], [2]. Ở những bệnh nhân này, việc dùng thêm các sản phẩm chứa coumarin tự nhiên có thể làm lệch mục tiêu điều trị là giữ chỉ số INR trong khoảng 2 đến 3 [3], [4].
Nhóm thứ hai là những người mang biến thể gen CYP2C9 và VKORC1 [2], [4]. Các đa hình di truyền này khiến cơ thể chuyển hóa thuốc chậm hơn hoặc nhạy cảm hơn với coumarin, dẫn đến việc chỉ cần dùng liều thấp đã đạt hiệu quả nhưng lại đi kèm nguy cơ chảy máu cao hơn bình thường [2], [4]. Người cao tuổi và người có nhiều bệnh lý đồng mắc cũng thuộc nhóm dễ gặp biến cố bất lợi khi dùng warfarin [3].
Nhóm thứ ba là bệnh nhân đang phải dùng phối hợp nhiều loại thuốc dễ gây tương tác với coumarin hoặc làm tăng nguy cơ xuất huyết. Cụ thể là người đang dùng thuốc chống kết tập tiểu cầu như aspirin, các thuốc kháng viêm không steroid (NSAIDs), thuốc tim mạch amiodarone, propafenone, thuốc hạ mỡ máu nhóm fibrate hoặc một số thuốc nhóm statin (như fluvastatin, rosuvastatin, simvastatin, atorvastatin), hay bệnh nhân đang hóa trị bằng capecitabine, fluorouracil [6], [8], [7]. Nếu cộng thêm thói quen dùng nhiều thảo mộc chứa coumarin như quế, nguy cơ biến chứng chảy máu tiêu hóa hoặc xuất huyết nội sọ sẽ càng phức tạp hơn [2], [7].
Cách áp dụng thực tế trong ăn uống hằng ngày
Các tài liệu nghiên cứu hiện tại không đưa ra con số cụ thể về liều lượng quế tối đa mỗi ngày hay cách chế biến làm mất coumarin, nhưng nguyên tắc cốt lõi trong điều trị bằng thuốc kháng vitamin K là sự ổn định và kiểm soát chặt chẽ chỉ số đông máu [2], [4]. Với mục đích làm gia vị thông thường, bạn vẫn có thể thưởng thức một chút hương quế nhỏ trong món ăn thỉnh thoảng để giữ hương vị ẩm thực, miễn là không biến nó thành thói quen tiêu thụ lượng lớn hằng ngày.
Người đang dùng thuốc chống đông nhóm coumarin tuyệt đối không nên tự ý uống trà quế đặc mỗi ngày, không dùng bột quế liều cao pha nước uống để giảm cân, hạ đường huyết theo lời truyền miệng, và không tự ý dùng các viên uống thực phẩm chức năng chiết xuất từ quế hoặc các thảo mộc khác [3], [2]. Đồng thời, tránh kết hợp quế liều cao cùng lúc với các thảo mộc cũng có khả năng tương tác mạnh với warfarin như gừng, tỏi, bạch quả hay nhân sâm [3].
Trong suốt quá trình điều trị, người bệnh cần tuân thủ lịch xét nghiệm máu định kỳ để kiểm tra thời gian prothrombin và chỉ số INR nhằm điều chỉnh liều thuốc kịp thời [6], [4]. Nếu bạn bắt đầu sử dụng hoặc ngừng bất kỳ một loại thuốc mới hay sản phẩm thảo dược nào, hãy thông báo ngay cho bác sĩ điều trị để được theo dõi sát sự thay đổi của chỉ số đông máu [3], [6]. Khi nhận thấy các dấu hiệu chảy máu bất thường như chảy máu chân răng, bầm tím dưới da, đi ngoài phân đen, cần đến cơ sở y tế ngay vì nhóm thuốc kháng vitamin K đã có chất giải độc đặc hiệu sẵn có và dễ sử dụng là vitamin K, hoặc bác sĩ sẽ cân nhắc chuyển sang các phương pháp chống đông không dựa trên coumarin nếu tương tác không thể kiểm soát [2], [8].
Tóm lại, quế chứa coumarin tự nhiên có hoạt tính chống đông máu và có thể cộng hưởng tác dụng với các thuốc như warfarin, acenocoumarol, làm tăng nguy cơ chảy máu [1], [3], [2]. Người bệnh tim mạch đang dùng thuốc chống đông vẫn có thể ăn các món có chút gia vị quế thông thường, nhưng không nên uống trà quế hay dùng chế phẩm từ quế thường xuyên. Trước khi bổ sung bất kỳ thảo dược nào vào chế độ sinh hoạt hằng ngày, việc tham khảo ý kiến bác sĩ điều trị và theo dõi chỉ số INR định kỳ luôn là nguyên tắc an toàn quan trọng nhất [3], [4].
