Cùng thưởng thức một ly cà phê vào buổi sáng, có người cảm thấy tỉnh táo suốt cả ngày làm việc mà không hề bồn chồn. Ngược lại, có người chỉ uống vài ngụm đã xuất hiện cảm giác hồi hộp, tim đập nhanh và mất ngủ đến tận đêm khuya.

Sự khác biệt rõ rệt này phần lớn bắt nguồn từ hệ thống men gan chịu trách nhiệm phân giải caffeine trong cơ thể. Cụ thể, các biến thể di truyền trên gen mã hóa enzyme cytochrome P450 1A2 (CYP1A2) quyết định trực tiếp việc bạn là người đào thải caffeine với tốc độ nhanh hay chậm [1], [2].

Enzyme CYP1A2 và cơ chế chuyển hóa caffeine trong cơ thể

Cytochrome P450 1A2 (CYP1A2) là một trong những enzyme quan trọng bậc nhất tham gia vào quá trình oxy hóa các hợp chất ngoại sinh đi vào cơ thể [3]. Khi đi vào hệ tuần hoàn, gần 84% lượng caffeine được chuyển hóa thành paraxanthine thông qua hoạt động xúc tác của chính loại enzyme này [3]. Do đó, caffeine thường được sử dụng làm hoạt chất thăm dò tiêu chuẩn để đánh giá hoạt lực của enzyme CYP1A2 trên thực tế [3].

Bản thân caffeine vừa là chất nền vừa là tác nhân cảm ứng đối với enzyme CYP1A2 [2]. Sau khi tiếp nhận caffeine, cơ thể sẽ phân cắt hợp chất này thành các chất chuyển hóa như 1,7-dimethylxanthine và 1,7-dimethyluric [2]. Người sở hữu hoạt tính enzyme suy giảm sẽ có nồng độ các chất chuyển hóa này thấp hơn rõ rệt sau khi nạp caffeine [2].

Những biến thể di truyền trên gen CYP1A2 tạo ra sự khác biệt sâu sắc về tốc độ đào thải chất kích thích này giữa các nhóm người trong cộng đồng [1], [3]. Trong đó, kiểu gen đồng hợp tử alen A (điển hình như CYP1A2*1A hay biến thể rs762551 vị trí -163AA) mang lại khả năng cảm ứng enzyme mạnh hơn, giúp gan phân giải chất kích thích với tốc độ cao [4], [1]. Ngược lại, người mang các biến thể alen C (như alen *1F, kiểu gen -163AC hoặc -163CC) bị giảm đáng kể khả năng hoạt động của enzyme, dẫn đến hiện tượng lưu giữ caffeine trong máu lâu hơn bình thường [4], [1], [2].

Nguy cơ nhồi máu cơ tim ở nhóm chuyển hóa chậm: Bằng chứng từ nghiên cứu dịch tễ

Mối liên hệ giữa thói quen uống cà phê và các biến cố tim mạch đã được khảo sát kỹ lưỡng qua nhiều công trình nghiên cứu trên người [5], [1]. Một nghiên cứu bệnh chứng tiêu biểu tại Costa Rica được thực hiện trên 2.014 bệnh nhân trải qua cơn nhồi máu cơ tim không tử vong đầu tiên và 2.014 người đối chứng khỏe mạnh [1]. Nhóm nghiên cứu đã phân tích kiểu gen của toàn bộ 4.028 người tham gia kết hợp đánh giá mức tiêu thụ cà phê chứa caffeine hàng ngày [1], [6].

Kết quả cho thấy có 55% bệnh nhân trong nhóm nhồi máu cơ tim và 54% cá nhân ở nhóm đối chứng mang alen chuyển hóa chậm *1F [1]. Sau khi hiệu chỉnh các biến số gây nhiễu, nguy cơ nhồi máu cơ tim tăng dần theo liều lượng cà phê nạp vào cơ thể ở nhóm người mang alen *1F [1], [6]. Cụ thể, tỷ số chênh (OR) đối với nhóm uống dưới 1 tách mỗi ngày được lấy làm mốc chuẩn 1,00; tỷ số này là 0,99 (khoảng tin cậy 95%: 0,69-1,44) khi uống 1 tách; tăng lên 1,36 (95% CI: 1,01-1,83) khi uống từ 2 đến 3 tách; và vọt lên 1,64 (95% CI: 1,14-2,34) ở những người uống từ 4 tách trở lên mỗi ngày [1], [6].

Nguy cơ này còn thể hiện rõ rệt hơn ở những người dưới 59 tuổi mang alen *1F [1]. Trong phân nhóm này, so với mức tiêu thụ dưới 1 tách, tỷ số chênh mắc biến cố tim mạch tăng lên 1,24 (95% CI: 0,71-2,18) với 1 tách; 1,67 (95% CI: 1,08-2,60) với 2-3 tách; và chạm mức 2,33 (95% CI: 1,39-3,89) đối với người uống từ 4 tách cà phê mỗi ngày trở lên [1].

Trái lại, ở nhóm mang kiểu gen chuyển hóa nhanh *1A/*1A, việc tiêu thụ cà phê không làm gia tăng nguy cơ tim mạch [1]. Các tỷ số chênh tương ứng lần lượt là 1,00 cho mức dưới 1 tách; 0,75 (95% CI: 0.51-1,12) cho 1 tách; 0,78 (95% CI: 0,56-1,09) cho 2 đến 3 tách; và 0,99 (95% CI: 0,66-1,48) đối với mức tiêu thụ từ 4 tách trở lên mỗi ngày, phản ánh tương tác có ý nghĩa thống kê giữa kiểu gen và thói quen uống cà phê (P = 0,04) [1], [6].

Bức tranh đối lập từ dữ liệu quy mô lớn của UK Biobank

Mặc dù các dữ liệu bệnh chứng cho thấy mối nguy cơ rõ nét ở nhóm chuyển hóa chậm, một nghiên cứu đoàn hệ tiền cứu công bố năm 2019 với dữ liệu từ ngân hàng sinh học UK Biobank lại đưa ra góc nhìn đa chiều hơn [5]. Công trình này theo dõi tới 347.077 cá nhân, ghi nhận 8.368 trường hợp phát triển biến cố bệnh tim mạch (CVD) trong thời gian nghiên cứu [5].

Mục tiêu chính của phân tích là kiểm tra xem kiểu gen CYP1A2 hoặc điểm số di truyền chuyển hóa caffeine (caffeine-GS) có làm thay đổi mối liên quan giữa việc uống cà phê và rủi ro bệnh tim mạch hay không [5]. Kết quả phân tích hồi quy logistic xác định mối liên quan giữa thói quen uống cà phê và nguy cơ bệnh tim mạch là phi tuyến tính [5]. So với những người uống từ 1 đến 2 tách cà phê mỗi ngày, tỷ lệ chênh mắc bệnh tim mạch tăng 11% ở nhóm không uống cà phê, tăng 7% ở nhóm uống cà phê tách caffeine (decaf), và tăng 22% ở nhóm người báo cáo uống trên 6 tách mỗi ngày (P-độ cong = 0,013) [5].

Tuy nhiên, nghiên cứu đoàn hệ khổng lồ này lại ghi nhận kiểu gen CYP1A2 và điểm di truyền caffeine-GS không có mối liên quan độc lập nào với bệnh tim mạch (P >= 0,22 cho tất cả các so sánh) [5]. Đồng thời, các nhà khoa học không tìm thấy bằng chứng về sự tương tác giữa biến thể gen CYP1A2 hoặc điểm số di truyền với lượng cà phê nạp vào đối với nguy cơ tim mạch tổng thể (P >= 0,53) [5]. Kết luận từ công trình chỉ ra rằng mức tiêu thụ cà phê quá mức (trên 6 tách/ngày) làm tăng nhẹ nguy cơ tim mạch, song tác động này dường như không bị chi phối bởi các biến thể di truyền ảnh hưởng đến chuyển hóa caffeine [5].

Sự bất đồng giữa các nghiên cứu có thể bắt nguồn từ quy mô mẫu, thiết kế nghiên cứu (bệnh chứng so với đoàn hệ tiền cứu), và sự phức tạp của các biến số môi trường tác động lên nồng độ caffeine thực tế trong huyết tương [5], [1], [7].

Ảnh hưởng của gen CYP1A2 đến đường huyết và chuyển hóa cơ thể

Tác động của kiểu gen CYP1A2 không chỉ dừng lại ở hệ thống mạch vành mà còn can thiệp vào các đáp ứng chuyển hóa khác, bao gồm kiểm soát đường huyết sau bữa ăn [4]. Một nghiên cứu can thiệp năm 2019 đã so sánh phản ứng đường huyết sau khi tiêu thụ bữa ăn chứa carbohydrate kết hợp caffeine (CHO + CAFF) so với bữa ăn chỉ chứa carbohydrate đơn thuần (CHO) [4].

Kết quả cho thấy ở những người mang kiểu gen -163AC/CC (nhóm chuyển hóa chậm), phản ứng đường huyết tại thời điểm 60 phút sau khi ăn tăng cao hơn 25% ở điều kiện có caffeine so với khi không có caffeine [4]. Ngược lại, người mang kiểu gen -163AA (nhóm chuyển hóa nhanh) chỉ có mức tăng đường huyết không đáng kể là 4% sau 60 phút khi tiêu thụ bữa ăn có thêm caffeine [4]. Cả hai nhóm kiểu gen đều có phản ứng đường huyết tương đương nhau ở mốc 30 phút, nhưng đến mốc 60 phút, lượng caffeine bổ sung đã kích thích tăng đường huyết rõ rệt ở người có kiểu gen AC/CC [4].

Dữ liệu này củng cố thêm bằng chứng rằng sự tích tụ caffeine do đào thải chậm có thể gây ảnh hưởng bất lợi đến chuyển hóa dinh dưỡng cấp tính sau bữa ăn [4]. Mặc dù vậy, phản ứng này có thể thay đổi khi xét theo thời gian dài. Một nghiên cứu của Robertson và các cộng sự khi theo dõi phản ứng dung nạp bữa ăn dạng lỏng sau 12 tuần uống hoặc kiêng cà phê lại ghi nhận người mang kiểu gen -163AA có mức đường huyết sau ăn cao hơn và ức chế nồng độ axit béo nhiều hơn so với người mang kiểu gen AC, trong khi nồng độ insulin huyết thanh không có sự khác biệt giữa hai nhóm [4].

Giải mã những hiểu lầm thường gặp về chuyển hóa cà phê

Nhiều người lầm tưởng rằng biến thể gen chuyển hóa chậm là một bất thường hiếm gặp [7]. Trên thực tế, kiểu gen chuyển hóa chậm xuất hiện rất phổ biến trong cộng đồng dân số nói chung, với tỷ lệ ghi nhận ở nhiều quần thể vượt quá 50% [7]. Điển hình tại Thụy Điển, khoảng 56% dân số mang kiểu gen chuyển hóa chậm, trong khi quốc gia này lại thuộc nhóm có mức tiêu thụ cà phê bình quân đầu người cao hàng đầu thế giới [7].

Một quan niệm sai lầm khác là người chuyển hóa chậm sẽ tự động hạn chế uống cà phê do cảm giác khó chịu sau khi dùng [7]. Tuy nhiên, các dữ liệu quan sát và can thiệp dịch tễ học đã không tìm thấy mối liên quan nào giữa đa hình gen CYP1A2 với thói quen lượng nạp cà phê hay caffeine thực tế [7]. Thay vào đó, mức độ tiêu thụ caffeine trong ngày lại liên quan mật thiết hơn với biến thể của thụ thể adenosine A2A (ADORA2A) 1083C>T [8]. Những người mang kiểu gen ADORA2A TT có xu hướng nạp lượng caffeine ít hơn hẳn (dưới 100 mg/ngày) so với nhóm mang alen C, cho thấy thụ thể thần kinh chi phối thói quen sử dụng nhiều hơn là khả năng chuyển hóa tại gan [8].

Bên cạnh đó, việc mang alen chuyển hóa chậm không đồng nghĩa với việc đối mặt với nguy cơ đột tử hay rối loạn nhịp tim cấp tính [7]. Bằng chứng tổng quan cho thấy trong toàn bộ dân số, lượng tiêu thụ caffeine cao không dẫn tới nguy cơ gia tăng đối với đột tử hay loạn nhịp tim [7]. Đa hình di truyền CYP1A2 chỉ giải thích một phần khiêm tốn diện tích dưới đường cong nồng độ thuốc (AUC) trong máu khi đặt cạnh các yếu tố môi trường mạnh mẽ khác như thói quen hút thuốc lá hay sử dụng thuốc tránh thai chứa nội tiết tố [7].

Nhóm đối tượng cần thận trọng với caffeine

Dựa trên các nghiên cứu bệnh chứng và sàng lọc lâm sàng, những người mang alen C (chuyển hóa chậm) nên giới hạn mức tiêu thụ cà phê dưới 1 tách mỗi ngày, hoặc hạn chế tổng lượng caffeine từ các loại đồ uống khác ở mức dưới 100 mg mỗi ngày để tránh làm tăng nguy cơ tăng huyết áp và nhồi máu cơ tim [2]. Thời gian caffeine tồn tại kéo dài trong hệ tuần hoàn ở nhóm này được xem là nguyên nhân dẫn đến các phản ứng tiêu cực cho thành mạch và tim mạch [6].

Ngược lại, những người mang kiểu gen -163AA (chuyển hóa nhanh) có thể tận dụng lợi ích sức khỏe từ việc tiêu thụ 1 đến 4 tách cà phê mỗi ngày [2]. Lợi ích này được giải thích là nhờ khả năng đào thải caffeine nhanh chóng, giúp cơ thể hấp thu các hợp chất dinh dưỡng thực vật (phytonutrients) có đặc tính bảo vệ tim mạch chứa trong hạt cà phê mà không phải chịu gánh nặng từ việc tồn dư caffeine kéo dài [2].

Ngoài ra, những người mắc bệnh lý tăng huyết áp, tiền sử bệnh mạch vành hoặc các vấn đề rối loạn chuyển hóa đường huyết cần chú ý theo dõi phản ứng cơ thể sau khi dùng đồ uống chứa caffeine [5], [4], [2]. Bất kỳ ai đang được điều trị bằng các loại thuốc chuyển hóa qua gan cũng cần tham khảo ý kiến bác sĩ chuyên khoa, do enzyme CYP1A2 chịu trách nhiệm xử lý hơn 100 chất nền khác nhau bao gồm cả thuốc chống loạn thần (clozapine), theophylline hay melatonin [6].

Chế độ ăn uống và các yếu tố tương tác với enzyme CYP1A2

Hoạt lực của enzyme CYP1A2 không hoàn toàn cố định mà có thể được điều chỉnh linh hoạt thông qua chế độ dinh dưỡng hàng ngày [2], [3]. Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên chéo về can thiệp dinh dưỡng kéo dài hai tuần, việc tiêu thụ các loại rau họ cải (như bông cải xanh, mầm cải Brussels, súp lơ trắng, cải xoong và bắp cải) đã làm tăng hoạt tính enzyme CYP1A2 theo cơ chế phụ thuộc liều lượng ở tất cả các kiểu gen rs762551 so với chế độ ăn ít hóa thực vật [2]. Nam giới tham gia thử nghiệm ghi nhận đáp ứng tăng enzyme theo liều mạnh mẽ hơn so với nữ giới [2].

Ngược lại, các loại rau thuộc họ hoa tán (như cà rốt, cần tây, thì là, ngò tây và củ cần) lại có xu hướng làm giảm hoạt tính của enzyme CYP1A2 [2]. Việc kết hợp đồng thời rau họ hoa tán và rau họ cải trong hai tuần đã làm giảm hoạt lực CYP1A2 so với chế độ ăn chỉ chứa đơn thuần rau họ cải [2].

Bên cạnh đó, hợp chất flavonoid quercetin cũng là một tác nhân ức chế enzyme mạnh [3]. Nghiên cứu kéo dài 14 ngày cho thấy việc bổ sung quercetin làm giảm đáng kể hoạt tính CYP1A2 in vivo, thể hiện qua việc giảm nồng độ đỉnh Cmax và diện tích dưới đường cong AUC(0-24 h) của chất chuyển hóa paraxanthine, từ đó kìm hãm tốc độ thanh thải caffeine trong máu ở cả nhóm chuyển hóa nhanh lẫn nhóm chuyển hóa chậm [3].

Ngoài chế độ ăn, thói quen hút thuốc lá là một yếu tố ngoại sinh làm tăng mạnh cảm ứng enzyme CYP1A2 thông qua các biến thể di truyền như CYP1A2*1F, đẩy nhanh tốc độ chuyển hóa các cơ chất ngoại sinh [3].

Tóm lại, tốc độ chuyển hóa cà phê ở mỗi người là kết quả của sự tương tác phức tạp giữa kiểu gen CYP1A2 và các yếu tố môi trường xung quanh [2], [7]. Nếu bạn nhận thấy cơ thể nhạy cảm với caffeine, việc chủ động giảm liều lượng xuống dưới 1 tách mỗi ngày là giải pháp hợp lý [2]. Việc hiểu rõ phản ứng cá nhân giúp bạn duy trì thói quen thưởng thức đồ uống an toàn, cân bằng và tối ưu hóa lợi ích cho sức khỏe tim mạch lâu dài.