Nhiều người có thói quen hái các loại cây cỏ quanh nhà như cúc chỉ thiên để sắc nước uống với hy vọng thanh nhiệt, giải độc và hỗ trợ trị bệnh. Tuy nhiên, việc tùy tiện kết hợp thảo dược này khi đang điều trị bệnh mạn tính bằng thuốc tây tiềm ẩn nhiều nguy cơ khó lường. Vậy các hoạt chất trong cúc chỉ thiên có thể tương tác với những loại thuốc nào, đặc biệt là thuốc chống đông máu và thuốc hạ đường huyết?
Hiện nay, các bằng chứng khoa học cho thấy cúc chỉ thiên có khả năng tương tác dược lực học làm tăng tác dụng của một số thuốc điều trị ung thư như tamoxifen và ức chế các bơm tống thuốc đa màng. Ngược lại, nguy cơ tương tác giữa các hoạt chất của cúc chỉ thiên với thuốc chống đông hay thuốc hạ đường huyết phần lớn vẫn nằm ở mức độ cảnh báo lý thuyết y khoa và cần theo dõi sát sao.
Bối cảnh dùng cúc chỉ thiên và lo ngại về tương tác thuốc
Cúc chỉ thiên, tên khoa học là Elephantopus scaber L., thuộc họ Cúc (Asteraceae), là loài cây mọc hoang dã và được dùng lâu đời trong các nền y học dân gian [1]. Chi Elephantopus trên thế giới có khoảng 30 loài, tập trung chủ yếu tại khu vực Nam Mỹ, trong đó tại vùng Tây Nam Trung Quốc ghi nhận 2 loài là E. scaber và E. tomentosus [1]. Người dân tộc Choang tại huyện Tĩnh Tây thuộc Tây Nam Trung Quốc thường xuyên thu hái cúc chỉ thiên trong các dịp lễ truyền thống để chữa nhức đầu, cảm lạnh, tiêu chảy, viêm gan và viêm phế quản [1]. Tại Ấn Độ, loài thực vật này cũng là vị thuốc quen thuộc trong hệ thống y học cổ truyền để chữa trị nhiều chứng bệnh khác nhau, bao gồm cả việc hỗ trợ bệnh nhân ung thư [2].
Chính vì được coi là cây thuốc lành tính, nhiều người bệnh có thói quen sử dụng cúc chỉ thiên kéo dài mà không thông báo cho bác sĩ điều trị. Việc tự ý phối hợp các chế phẩm thảo dược chứa cúc chỉ thiên cùng lúc với các đơn thuốc hiện đại có thể dẫn đến hiện tượng tương tác thuốc. Tương tác thảo dược - thuốc có thể xảy ra ở hai cấp độ: dược động học (làm biến đổi nồng độ thuốc qua hấp thu, chuyển hóa, thải trừ) hoặc dược lực học (làm tăng hoặc triệt tiêu tác dụng sinh học của thuốc).
Hoạt chất sesquiterpene lactone và các thành phần hóa học nổi bật
Để hiểu rõ căn nguyên của các tương tác tiềm tàng, các nhà khoa học đã tiến hành phân lập và nhận diện các thành phần hoạt chất có trong cây cúc chỉ thiên. Đến nay, các nghiên cứu hóa thực vật đã xác định được khoảng 30 hợp chất từ loài cây này [1]. Các nhóm chất chính bao gồm 4 hợp chất sesquiterpene lactone, 9 hợp chất triterpene và 5 hợp chất flavone [1]. Trong đó, nhóm sesquiterpene lactone nhận được sự chú ý đặc biệt nhờ sở hữu hoạt tính kháng viêm và khả năng bảo vệ tế bào gan [1].
Bên cạnh nhóm sesquiterpene lactone, các nhà nghiên cứu còn phân lập thành công một dẫn xuất mới có tên ethyl, methyl 3,4,3',4'-tetrahydroxy-delta-truxinate từ dịch chiết ethyl acetate của toàn cây cúc chỉ thiên [1]. Hợp chất mới này cùng 4 hợp chất đã biết khác cho thấy khả năng chống oxy hóa mạnh mẽ qua thử nghiệm dọn dẹp gốc tự do ABTS [1]. Dẫn xuất mới này cũng thể hiện độc tính tế bào đối với dòng ung thư gan người HepG2 với giá trị nồng độ ức chế một nửa IC50 đạt mức 60 µM [1]. Sự đa dạng hóa học này giúp cúc chỉ thiên có nhiều tác dụng sinh học như kháng khuẩn, kháng virus và gây độc tế bào ung thư, nhưng cũng đồng thời gia tăng nguy cơ can thiệp vào các đích tác dụng của thuốc tân dược [1].
Nguy cơ tương tác với thuốc chống đông và thuốc hạ đường huyết
Mối băn khoăn lớn nhất của nhiều người bệnh là liệu sesquiterpene lactone trong cúc chỉ thiên có làm thay đổi hiệu quả của thuốc hạ đường huyết và thuốc chống đông máu hay không. Trong thực hành điều trị bệnh thận và chuyển hóa, các tương tác tiềm tàng giữa thảo dược với thuốc chống đông, thuốc hạ đường huyết hoặc thuốc hạ huyết áp đã được các chuyên gia đưa ra thảo luận sâu rộng [3]. Tuy nhiên, những tương tác bất lợi cụ thể giữa cúc chỉ thiên với các nhóm thuốc này trên lâm sàng thực tế vẫn chưa từng được ghi nhận hay báo cáo chính thức [3].
Nguy cơ này hiện vẫn được xếp vào nhóm cảnh báo lý thuyết [3]. Về mặt cơ chế lý thuyết, các phân tử sesquiterpene lactone và flavonoid trong thảo mộc có thể tác động lên phản ứng kết tập tiểu cầu hoặc ảnh hưởng đến quá trình điều hòa đường huyết nội sinh [1]. Nếu người bệnh sử dụng đồng thời một lượng lớn dịch chiết cúc chỉ thiên cùng với thuốc hạ đường huyết, tác dụng cộng gộp có thể khiến đường huyết dao động khó kiểm soát. Tương tự, sự phối hợp không kiểm soát với thuốc chống đông có thể tạo ra nguy cơ thay đổi thời gian đông máu lý thuyết. Dẫu vậy, cho đến nay chưa có thử nghiệm lâm sàng nào khẳng định cúc chỉ thiên gây xuất huyết do thuốc chống đông hay gây tụt đường huyết quá mức.
Tương tác hiệp đồng với thuốc điều trị ung thư tamoxifen
Khác với nhóm thuốc tim mạch và tiểu đường, tương tác dược lực học của cúc chỉ thiên với thuốc điều trị ung thư tamoxifen đã được chứng minh rất rõ nét trên mô hình thực nghiệm [4]. Một nghiên cứu công bố năm 2021 đã kiểm tra sự phối hợp giữa dịch chiết ethanol của cúc chỉ thiên (Elephantopus scaber) với tamoxifen trên khối cầu tế bào ung thư biểu mô tuyến vú 3 chiều (MCTS) có thụ thể estrogen dương tính dòng MCF-7 [4]. Mô hình khối cầu 3 chiều này phản ánh chính xác khả năng thâm nhập của thuốc vào các khối u đặc tốt hơn so với mô hình nuôi cấy tế bào đơn lớp thông thường [4].
Kết quả nghiên cứu cho thấy khi kết hợp dịch chiết cúc chỉ thiên cùng tamoxifen ở nồng độ thấp hơn giá trị IC50 của từng chất riêng rẽ, sự hiệp đồng gây chết rụng tế bào (apoptosis) đã diễn ra mạnh mẽ [4]. Sự phối hợp này làm gia tăng hơn 58% lượng enzym lactate dehydrogenase (LDH) giải phóng vào môi trường nuôi cấy tế bào [4]. Liệu pháp kết hợp cũng làm tăng khử cực điện thế màng ty thể lên 1,3 lần và khiến chu kỳ tế bào bị chặn đứng ở pha S [4].
Phân tích sâu hơn bằng xét nghiệm TUNEL cho thấy tỷ lệ tế bào bị phân mảnh và tổn thương DNA gia tăng hơn 64% khi dùng phối hợp thảo dược với tamoxifen [4]. Quá trình nhuộm huỳnh quang cũng ghi nhận các khối cầu u bị biến dạng, tan rã và bộc lộ phosphatidylserine ra ngoài màng tế bào [4]. Về mặt phân tử, sự kết hợp giữa cúc chỉ thiên và tamoxifen làm tăng hoạt tính của cả caspase-8 lẫn caspase-9, kích hoạt đồng thời con đường chết rụng tế bào ngoại sinh và nội sinh [4]. Đồng thời, sự phối hợp này làm tăng biểu hiện của gen thúc đẩy quá trình chết rụng tế bào HSP 105, đồng thời làm giảm biểu hiện của hàng loạt gen thúc đẩy tế bào sống sót như c-Jun, ICAM1 và VEGF [4]. Các nhà nghiên cứu kết luận rằng dịch chiết cúc chỉ thiên hiệp đồng tiêu diệt tế bào và giúp giảm hiện tượng kháng thuốc tamoxifen trong điều trị ung thư vú dương tính với thụ thể estrogen [4].
Tác động ức chế bơm vận chuyển đa thuốc ABC-B1 và ABC-G2
Không dừng lại ở việc tác động trực tiếp lên các thụ thể tế bào, cúc chỉ thiên còn có khả năng can thiệp vào các protein vận chuyển thuốc trên màng tế bào [2]. Trong một nghiên cứu công bố năm 2015, các nhà khoa học đã tiến hành đánh giá độc tính tế bào của dịch chiết toàn phần cúc chỉ thiên cùng các phân đoạn phân tách bằng dung môi khác nhau, bao gồm phân đoạn ether dầu hỏa (ES-PET), phân đoạn dichloromethane (ES DCM), phân đoạn cồn n-butyl (ES-BT) và phần cặn còn lại (ES-R) trên các dòng tế bào ung thư biểu mô người [2].
Kết quả cho thấy phân đoạn làm giàu hoạt chất bằng dichloromethane (ES DCM) thể hiện độc tính tế bào phụ thuộc liều mạnh mẽ nhất trên các dòng tế bào ung thư HeLa, A549, MCF-7 và Caco-2 [2]. Các tế bào tiếp xúc với phân đoạn này xuất hiện những đặc điểm kinh điển của quá trình chết rụng tế bào như màng tế bào tạo bọng và nhân tế bào bị cô đặc [2]. Phân đoạn ES DCM cũng làm gia tăng tỷ lệ tế bào ở pha sub G0 và kích thích tạo thành vi nhân, chứng minh khả năng gây độc di truyền có chọn lọc lên tế bào ung thư [2].
Đặc biệt, nghiên cứu này đã phát hiện phân đoạn ES DCM có khả năng ức chế mạnh mẽ hai bơm vận chuyển kháng đa thuốc (MDR) chủ lực là ABC-B1 và ABC-G2 thông qua các thử nghiệm đo lường sự tháo xuất của Rhodamine và Mitoxantrone [2]. Khi các bơm vận chuyển này bị ức chế, các loại thuốc tân dược điều trị ung thư hoặc thuốc điều trị khác không bị bơm tống ra ngoài, dẫn tới việc tích tụ nồng độ thuốc cao hơn trong tế bào [2]. Đây là một phát hiện quan trọng chỉ ra rằng cúc chỉ thiên có thể làm tăng hoạt tính hoặc tăng độc tính của các loại thuốc phụ thuộc vào con đường thanh thải qua các protein vận chuyển màng này.
Cơ chế chuyển hóa qua enzym Cytochrome P450 và bài học từ thảo dược
Bên cạnh các cơ chế dược lực học tại tế bào đích, hệ thống enzym chuyển hóa thuốc tại gan Cytochrome P450 (CYP) là điểm nóng của hầu hết các tương tác giữa thảo dược và thuốc tây [5]. Điển hình nhất trong y văn là cỏ Ban Âu (Saint John's wort), một loại thảo dược có khả năng cảm ứng mạnh mẽ enzym CYP3A3/4, enzym chịu trách nhiệm chuyển hóa và đào thải nhiều loại thuốc thiết yếu ra khỏi cơ thể [5]. Ngược lại, nước ép bưởi chùm, rượu hay khói thuốc lá cũng có thể làm ức chế hoặc thay đổi hoạt động của hệ enzym chuyển hóa này [5]. Dù vậy, tại thời điểm năm 2002, chưa có tương tác thực tế nào giữa thảo mộc và thuốc được báo cáo trên lâm sàng ở bệnh nhân hóa trị, và nguy cơ này khi đó vẫn được xếp vào diện lý thuyết [5].
Để làm rõ bức tranh tổng thể, một nghiên cứu tổng quan công bố năm 2021 đã rà soát tương tác qua các đồng vị enzym CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2 và CYP2C8 từ 189 loại thảo mộc, thực phẩm cùng 72 chế phẩm bổ sung dinh dưỡng [6]. Phân tích dữ liệu từ 140 thử nghiệm lâm sàng và 236 nghiên cứu thực nghiệm hoặc báo cáo ca, các tác giả xác định có 18 thử nghiệm ghi nhận tương tác trực tiếp giữa 9 loại thảo dược/thực phẩm với 8 loại thuốc chống ung thư [6]. Có tới 21 sản phẩm thảo dược và thực phẩm được phát hiện có tương tác với enzym CYP3A4, con đường chuyển hóa chính của phần lớn các thuốc điều trị hiện nay [6].
Sự nguy hiểm của tương tác chuyển hóa thảo dược đã được minh chứng qua một báo cáo ca lâm sàng năm 2022 về tương tác giữa cây rau đắng biển (Bacopa monnieri) và thuốc cevimeline hydrochloride [7]. Hoạt chất từ thảo dược này ức chế cạnh tranh enzym CYP3A4 và ức chế yếu CYP2D6, khiến nồng độ thuốc cevimeline tăng vọt trong máu và gây ngộ độc hệ cholinergic cấp tính [7]. Sự biến thiên di truyền tự nhiên của các gen mã hóa hệ enzym CYP ở mỗi người càng khiến cho khoảng cách an toàn của các loại thuốc có cửa sổ điều trị hẹp trở nên khó lường hơn [7]. Đối với cúc chỉ thiên, mặc dù dữ liệu tương tác trực tiếp trên enzym CYP còn tiếp tục được làm rõ, nguy cơ can thiệp vào quá trình chuyển hóa thuốc của các bệnh nhân suy giảm chức năng gan thận là hoàn toàn có cơ sở khoa học [3].
Những ai cần đặc biệt thận trọng khi dùng cúc chỉ thiên?
Từ các bằng chứng khoa học về dược động học và dược lực học, việc sử dụng cúc chỉ thiên không thể coi là an toàn tuyệt đối cho mọi đối tượng. Quần thể người sử dụng thảo dược ngày một gia tăng nhưng nguồn thông tin hướng dẫn lâm sàng đáng tin cậy về tương tác thuốc vẫn còn rất thiếu hụt [8]. Do thảo mộc chứa các hoạt chất có thể tác động đến nhiều đích sinh học hoặc ức chế các enzym chuyển hóa, sự phối hợp bừa bãi có thể ảnh hưởng xấu đến kết quả điều trị [8].
Nhóm đối tượng đầu tiên cần thận trọng tối đa là người bệnh ghép tạng đang dùng thuốc ức chế miễn dịch ức chế calcineurin [3]. Sự biến đổi hoạt tính của enzym CYP3A4 và các protein vận chuyển do các hoạt chất thực vật gây ra có thể đẩy người bệnh vào tình trạng quá liều ngộ độc hoặc thiếu liều gây thải ghép [3]. Nhóm thứ hai là các bệnh nhân suy thận, đái tháo đường hoặc có rối loạn đông máu đang phải dùng thuốc chống đông và thuốc hạ đường huyết hàng ngày [3]. Do cúc chỉ thiên có khả năng ức chế bơm tống thuốc đa màng ABC-B1 và ABC-G2, nồng độ thuốc tân dược trong các mô có thể bị biến đổi [2].
Nhóm thứ ba là bệnh nhân đang tiếp nhận các phác đồ điều trị ung thư hoặc thuốc tác động lên hệ thần kinh tâm thần [5], [8]. Thảo dược thường chỉ được các cơ quan quản lý như Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phân loại là thực phẩm bổ sung và chỉ giám sát biến cố bất lợi sau khi đã lưu hành, do đó độ tinh khiết và hàm lượng hoạt chất thường không đồng nhất [7]. Thầy thuốc thường không phát hiện được tương tác thảo dược - thuốc đơn giản vì người bệnh không chủ động thông báo về việc mình đang tự uống thêm các bài thuốc dân gian [3].
Cách áp dụng thực tế và khuyến cáo y khoa an toàn
Để bảo vệ sức khỏe và tối ưu hóa hiệu quả điều trị, người bệnh cần tuân thủ các nguyên tắc thận trọng khi muốn dùng cúc chỉ thiên như một liệu pháp hỗ trợ. Thảo dược tự nhiên sở hữu các hoạt tính kháng viêm và chống oxy hóa đáng quý, nhưng chúng chứa các phân tử có hoạt tính sinh học thật sự chứ không hề trơ về mặt hóa học [1].
Khi đang dùng các thuốc điều trị mạn tính như thuốc chống đông máu, thuốc hạ đường huyết hoặc thuốc ức chế miễn dịch, người bệnh không nên tự ý uống các loại trà hay nước sắc đậm đặc từ cúc chỉ thiên [3]. Sự ức chế các bơm vận chuyển màng ABC-B1 và ABC-G2 đã được ghi nhận trên thực nghiệm có thể làm thay đổi cách thức cơ thể hấp thu và phân bố thuốc tây [2]. Trong trường hợp muốn sử dụng thảo dược này để thanh nhiệt giải độc theo kinh nghiệm dân gian, người dùng chỉ nên dùng với lượng vừa phải, ngắt quãng và cần tham khảo ý kiến chuyên môn của bác sĩ hoặc dược sĩ lâm sàng.
Bất cứ khi nào xuất hiện các triệu chứng bất thường như hoa mắt, chóng mặt, vã mồ hôi nghi do tụt đường huyết, hoặc xuất hiện vết bầm tím dưới da, người bệnh cần ngừng dùng thảo dược ngay lập tức và đến cơ sở y tế để được kiểm tra. Việc minh bạch thông tin về mọi loại thảo dược, thực phẩm bổ sung đang dùng với bác sĩ điều trị là chìa khóa then chốt giúp ngăn ngừa các biến cố tương tác thuốc nguy hiểm [3].
