Cây ba đậu từ lâu đã được lưu truyền trong dân gian như một vị thuốc tẩy xổ cực mạnh hoặc dùng để chế độc tiễn [3, 4]. Nhiều người vẫn nghĩ thảo dược tự nhiên thì lành tính, nhưng thực tế các hợp chất chiết xuất từ hạt và nhựa của loài cây này lại ẩn chứa nguy cơ độc hại rất lớn [1].
Các nghiên cứu khoa học hiện đại xác nhận rằng hoạt chất phorbol ester trong dầu ba đậu không trực tiếp gây đột biến gen ban đầu, nhưng lại là tác nhân thúc đẩy khối u cực mạnh thông qua cơ chế kích hoạt liên tục enzyme protein kinase C [2, 4]. Nếu cơ thể đã có sẵn tế bào tổn thương tiền ung thư, chất này sẽ kích thích chúng tăng sinh mất kiểm soát và phát triển thành khối u ác tính [1, 2].
Từ cây thuốc cổ truyền đến chất kích thích khối u
Cây ba đậu có tên khoa học là Croton tiglium L., thuộc họ Thầu dầu (Euphorbiaceae) [1, 2]. Trong lịch sử hàng ngàn năm, chất nhựa trắng của các loài thực vật họ này từng được sử dụng để tẩm tên độc hoặc ép lấy dầu hạt làm thuốc xổ [3, 4]. Tuy nhiên, loại dầu này có tính kích ứng rất mạnh đối với da và niêm mạc [1].
Mối liên hệ giữa chiết xuất ba đậu và ung thư bắt đầu được chú ý từ những năm 1940 qua mô hình tạo khối u hóa học hai giai đoạn trên chuột [2, 3]. Các nhà khoa học phát hiện ra rằng dầu ba đậu chứa các phân tử có khả năng làm bùng phát khối u da khi tiếp xúc nhiều lần [2, 3]. Đến cuối thập niên 1960, các nhà nghiên cứu đã phân lập và xác định được thành phần hoạt chất chính là các dẫn xuất ester của diterpene phorbol [2, 3].
Để thu nhận các hợp chất thúc đẩy khối u này, các nhà nghiên cứu đã ứng dụng phương pháp sắc ký cột trên silica gel để tách chiết hỗn hợp ester của phorbol từ dầu ba đậu một cách nhanh chóng và hiệu quả [2]. Hoạt chất mạnh nhất được tìm thấy là 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate, thường được viết tắt là TPA hoặc PMA [2, 3].
Cơ chế kích hoạt Protein Kinase C và tăng sinh bất thường
Cơ chế sinh học khiến phorbol ester thúc đẩy khối u liên quan mật thiết đến cấu trúc tế bào và con đường truyền tín hiệu nội bào [2, 8]. TPA và các phorbol ester có đặc tính thân dầu rất cao, dễ dàng gắn vào màng tế bào [3, 4]. Điểm đích chính của chúng là domain C1 trên enzyme protein kinase C, viết tắt là PKC [3, 4].
Bình thường, cơ thể sử dụng phân tử diacylglycerol tự nhiên để gắn vào domain C1 nhằm kích hoạt PKC trong thời gian ngắn để điều hòa chức năng sống [3]. Ngược lại, phorbol ester từ cây ba đậu khi gắn vào thụ thể này lại rất khó bị chuyển hóa [3]. Điều này dẫn tới việc protein kinase C bị kích hoạt liên tục và kéo dài [3].
Sự kích hoạt PKC bất thường này dẫn đến việc thay đổi cấu hình không gian của enzyme, đồng thời kích thích các dòng thác tín hiệu tăng trưởng nội bào [3]. Tế bào nhận tín hiệu phân chia liên tục, phá vỡ kiểm soát ức chế tiếp xúc thông thường và bắt đầu tăng sinh hàng loạt [1, 4]. Ngoài ra, việc phorbol ester gắn vào thụ thể màng tế bào và kích hoạt PKC cũng được chứng minh là cơ chế chung của nhiều chất kích thích khối u khác trong tự nhiên [4].
Bằng chứng từ các thí nghiệm tế bào nuôi cấy
Nghiên cứu in vitro năm 1967 đã kiểm tra tác động của phorbol ester từ cây Croton tiglium L. trên dòng tế bào nguyên bào sợi chuột 3T3 bị ức chế tiếp xúc [5]. Thí nghiệm thực hiện trên quần thể tế bào hỗn hợp gồm 10.000 tế bào 3T3 và 100 tế bào đã bị biến đổi do virus [5]. Khi cho tiếp xúc với phorbol ester, số lượng các dòng tế bào biến đổi tăng sinh mạnh mẽ so với nhóm đối chứng không xử lý [5].
Đáng chú ý, thí nghiệm cũng chỉ ra rằng nếu chỉ cho quần thể tế bào 3T3 tiếp xúc với chất sinh ung thư 7,12-dimethylbenz(a)anthracene (DMBA) đơn thuần, hoặc tiếp xúc với DMBA trước khi dùng phorbol ester, thì không ghi nhận sự gia tăng số lượng dòng biến đổi [5]. Điều này cho thấy phorbol ester tác động chuyên biệt vào việc kích thích sự nhân dòng của các tế bào đã mang biến đổi sẵn có [5].
Bên cạnh đặc tính thúc đẩy u, một nghiên cứu năm 2017 đã phân lập được 9 hợp chất mới và 11 hợp chất phorbol ester đã biết từ dịch chiết acetone của hạt cây Croton tiglium [6]. Khi thử nghiệm trên các dòng tế bào khối u người gồm tế bào ung thư bạch cầu HL-60 và ung thư phổi A549, một số phân tử lại thể hiện độc tính tế bào cao [6]. Cụ thể, các hợp chất số 11, 12 và 13 ức chế mạnh cả hai dòng tế bào HL-60 và A549 với giá trị IC50 tương ứng nhỏ hơn hoặc bằng 0,02 và 0,1 microgam/mL [6]. Hợp chất số 18 ức chế dòng HL-60 với IC50 đạt 0,02 microgam/mL [6]. Giới hạn của các thử nghiệm này là chỉ đo lường trên đĩa nuôi cấy, phản ánh độc tính tế bào chung chứ chưa thể khẳng định tính an toàn sinh học [6].
Bằng chứng trên mô hình động vật và quá trình tạo mạch
Mô hình kinh điển giải thích vai trò của TPA từ dầu ba đậu là thí nghiệm ung thư da hai giai đoạn trên chuột [4]. Ở giai đoạn khởi phát, bôi một liều đơn 100 microgam DMBA lên da chuột sẽ gây đột biến gen vĩnh viễn không thể đảo ngược [4]. Nếu chỉ bôi duy nhất một liều DMBA hoặc chỉ bôi lặp lại đơn độc hoạt chất TPA, chuột hoàn toàn không phát triển khối u [4].
Tuy nhiên, nếu da chuột đã tiếp xúc với DMBA trước đó rồi được bôi lặp lại 1 microgam TPA, tỷ lệ chuột mang khối u đạt từ 90% đến 100% [4]. Tần suất bôi phorbol ester định kỳ khoảng 2 lần một tuần sau liều khởi phát sẽ khiến chuột xuất hiện các u nhú dạng nhú gai [3]. Hoạt động sinh học này khẳng định TPA đóng vai trò chất thúc đẩy, chỉ kích thích sự nhân dòng chọn lọc của các tế bào đã bị đột biến ban đầu để hình thành u [4].
Không chỉ kích thích phân chia tế bào, phorbol ester còn hỗ trợ khối u phát triển thông qua việc kích thích tạo mạch máu mới [7]. Nghiên cứu công bố năm 1988 đã thử nghiệm khả năng tạo mạch in vivo trên màng chorioallantoic của phôi gà và giác mạc thỏ [7]. Kết quả cho thấy TPA và phorbol 12,13-didecanoate kích thích tân tạo mạch máu theo mức độ phụ thuộc liều lượng nhờ kích hoạt protein kinase C [7]. Ngược lại, đồng phân 4 alpha-phorbol 12,13-didecanoate không kích hoạt PKC thì không hề kích thích tạo mạch [7]. Vì phorbol ester không trực tiếp gây phân bào trên tế bào nội mô mao mạch bò nuôi cấy, các nhà khoa học nhận định khả năng sinh mạch của chúng là gián tiếp, góp phần nuôi dưỡng và hỗ trợ khối u lan rộng [7].
Tác động thực tế đối với sức khỏe con người
Bằng chứng thực địa từ việc phơi nhiễm phorbol ester ở người đã được ghi nhận tại vùng biển Caribbean [3, 5]. Cây Croton flavens L., một loài cùng chi với cây ba đậu, từng được người dân đảo Curacao thu hái phần rễ và thân để nấu thành một loại trà địa phương gọi là "bush tea" [3, 5]. Nghiên cứu năm 1978 đã phân lập được từ rễ loài cây này 3 yếu tố gây kích ứng mạnh F1 đến F3 cùng 3 yếu tố F'1 đến F'3, bản chất là các ester mới của 16-hydroxyphorbol và 4-deoxy-16-hydroxyphorbol [8].
Việc tiêu thụ loại trà thảo mộc chứa phorbol ester thường xuyên và phổ biến theo thói quen địa phương được xác định có mối liên hệ nhân quả với tỷ lệ mắc ung thư thực quản cao bất thường tại hòn đảo này [3, 5]. Đây là bằng chứng quan trọng cho thấy độc tính thúc đẩy khối u của phorbol ester không chỉ giới hạn trên mô hình thí nghiệm mà còn hiện diện rõ rệt trên người khi dùng qua đường uống dài ngày [3, 5].
Một khía cạnh nghịch lý khác là trong hơn 30 năm qua, việc phát hiện phorbol ester kích hoạt PKC đã khiến y học lầm tưởng PKC là một protein sinh ung thư cần ức chế [3, 4]. Hàng loạt thử nghiệm lâm sàng dùng thuốc ức chế PKC để trị ung thư đều thất bại, thậm chí làm bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ trở nặng hơn khi kết hợp cùng hóa trị [3]. Các phân tích gần đây chỉ ra bản chất PKC có thể đóng vai trò ức chế khối u, và việc phorbol ester kích hoạt liên tục thực chất lại dẫn tới hiện tượng mất phosphoryl hóa và thoái giáng enzyme này [3].
Hiểu lầm phổ biến và đối tượng cần đặc biệt thận trọng
Nhiều người lầm tưởng rằng ba đậu chỉ là một vị thuốc nhuận tràng, giải độc hoặc nếu dùng không thấy ngộ độc cấp tính tức thì thì không có hại lâu dài [1]. Đây là quan niệm rất nguy hiểm, bởi phorbol ester không gây chết tế bào ngay ở liều lượng thấp mà đóng vai trò là "chất xúc tác" âm thầm kích thích các tế bào đã có đột biến tiềm tàng phát triển thành bướu [4].
Một hiểu lầm khác là các chất có nguồn gốc thảo dược tự nhiên đều có tác dụng phòng ngừa và chống ung thư [1]. Dù nghiên cứu in vitro cho thấy một số phorbol ester có thể gây độc dòng tế bào ung thư ở nồng độ cực thấp, chúng vẫn là chất thúc đẩy ung thư cực kỳ nguy hiểm trong cơ thể sống [2, 6].
Những nhóm người tuyệt đối không được tiếp xúc hoặc sử dụng ba đậu bao gồm:
- Người có nguy cơ cao về ung thư hoặc có tiền sử gia đình mắc ung thư, do các tổn thương tế bào tiềm ẩn có thể bị hoạt chất kích hoạt bùng phát [1, 2].
- Người có tổn thương niêm mạc tiêu hóa, viêm loét dạ dày - thực quản [3, 5].
- Phụ nữ mang thai, trẻ em và người cao tuổi do tính kích ứng mô và độc tính tế bào khó lường [3, 6].
- Người lao động thường xuyên tiếp xúc với mủ hoặc hạt ba đậu mà không có trang bị bảo hộ chuyên dụng [1].
Khuyến cáo ứng dụng và xử lý an toàn
Trong đời sống hiện đại, cây ba đậu và các sản phẩm chứa dầu ba đậu hoàn toàn không thích hợp để tự ý sử dụng làm thực phẩm chức năng, trà thảo mộc hay thuốc uống tại nhà [3, 5]. Nếu có các chỉ định đông y đặc biệt, vị thuốc này bắt buộc phải trải qua quá trình bào chế nghiêm ngặt nhằm loại bỏ tối đa thành phần dầu và các ester độc hại, đồng thời phải có sự kê đơn, giám sát chặt chẽ từ bác sĩ y học cổ truyền [1].
Người dân không được tự ý hái lá, vỏ cây hoặc hạt của các loài thực vật thuộc chi Croton để sắc nước uống hay đắp ngoài da để trị bệnh ngoài da, mụn nhọt [3, 4]. Việc bôi lặp lại chiết xuất này lên da có thể gây phản ứng viêm kích ứng nghiêm trọng và tạo điều kiện hình thành u nhú [2, 4].
Khi nghi ngờ tiếp xúc với nhựa hoặc nuốt phải hạt ba đậu, người bệnh cần đến ngay cơ sở y tế để được rửa dạ dày và điều trị triệu chứng, không được trì hoãn. Đối với bất kỳ vấn đề bệnh lý nào, việc thảo luận với bác sĩ chuyên khoa là nguyên tắc bắt buộc thay vì tìm đến các bài thuốc dân gian truyền miệng chứa độc chất.
Tóm lại, hoạt chất phorbol ester trong cây ba đậu đã được khoa học chứng minh là chất kích thích khối u mạnh thông qua con đường kích hoạt protein kinase C và sinh mạch [2, 8]. Việc hiểu rõ bản chất của loại dược liệu độc hại này giúp người dân chủ động tránh xa các nguy cơ bệnh lý tiềm tàng, bảo vệ sức khỏe bản thân và gia đình trước các bài thuốc dân gian chưa được kiểm chứng an toàn.
