Nhiều người có thói quen kết hợp thảo dược Đông y cùng thuốc tây để tăng hiệu quả điều trị hoặc bồi bổ cơ thể. Thường sơn là vị thuốc cổ truyền chứa alkaloid từng được ứng dụng trong nhiều bài thuốc dân gian. Tuy nhiên, việc tự ý kết hợp dược liệu chứa hoạt chất sinh học mạnh như thường sơn với các thuốc điều trị hiện đại tiềm ẩn nguy cơ quá tải chuyển hóa tại gan.
Liệu việc dùng thường sơn chung với thuốc tây có gây hại cho gan không? Câu trả lời là có nguy cơ rất cao. Hệ enzyme cytochrom P450 tại gan chịu trách nhiệm chuyển hóa phần lớn dược chất, do đó bất kỳ sự can thiệp nào làm ức chế hoặc cảm ứng hệ enzyme này đều có thể làm tăng tích tụ độc tính, dẫn đến tổn thương tế bào gan và các biến cố bất lợi nghiêm trọng.
Cơ chế chuyển hóa thuốc qua hệ thống Cytochrom P450 tại gan
Hệ thống enzym cytochrom P450 là một họ gồm nhiều đồng enzym chịu trách nhiệm biến đổi sinh học của phần lớn các loại thuốc lưu hành [1]. Quá trình chuyển hóa thuốc qua cytochrom P450 đóng vai trò then chốt quyết định sự xuất hiện của các tương tác thuốc, có thể dẫn đến ngộ độc, suy giảm tác dụng điều trị hoặc gây ra các phản ứng có hại [1]. Các loại thuốc hay hoạt chất khi đi vào cơ thể có thể hoạt động như chất nền, chất cảm ứng hoặc chất ức chế enzym [1].
Cơ chế tương tác thuốc qua cytochrom P450 rất phức tạp do tính chất cảm ứng hoặc ức chế enzym [2]. Tùy thuộc vào bản chất tương tác, enzym có thể khiến một thuốc bị giảm hoạt lực hoặc ngược lại, trở nên độc hại hơn đối với cơ thể [2]. Khi dùng đồng thời nhiều hoạt chất chuyển hóa chung một con đường, tình trạng cạnh tranh hoặc ức chế enzym sẽ khiến nồng độ dược chất trong máu tăng vọt, gây áp lực nặng nề lên gan.
Ngoài ra, quá trình chuyển hóa thuốc phụ thuộc cytochrom P450 còn diễn ra tại đại thực bào [3]. Nghiên cứu cho thấy đại thực bào ở người lấy từ máu, tủy xương hoặc lách có khả năng chuyển hóa các thuốc như sodium phenobarbitone, phenytoin sodium và chlorpromazine hydrochloride, làm giảm độc tính của chúng lên tế bào K562 [3]. Quá trình này bị ức chế một phần bởi tetrahydrofurane (chất ức chế cytochrom P450), cho thấy chuyển hóa nội bào có thể sinh ra các phân tử độc tế bào tồn tại ngắn, gây tổn thương mô giàu đại thực bào [3].
Tương tác nguy hại giữa các hoạt chất thảo dược tại tế bào gan
Hiện tượng tương tác thuốc - thảo dược và thảo dược - thảo dược ngày càng trở nên đáng lo ngại khi việc tự ý dùng thuốc bổ trợ gia tăng [4]. Độc tính trên gan là tác dụng phụ phổ biến xuất phát từ tương tác giữa thuốc và các hợp chất tương tự thuốc trong tự nhiên [4]. Khi các hoạt chất thảo dược cùng tác động lên hệ cytochrom P450, nguy cơ phá hủy tế bào gan tăng lên rõ rệt.
Một nghiên cứu công bố năm 2022 trên mô hình tế bào ung thư biểu mô gan người HepG2 đã đánh giá tương tác giữa các hoạt chất thảo dược điều biến cytochrom P450 [4]. Thử nghiệm kết hợp coumarin với atractylenolide I (ATR-I) và astragaloside IV (AST-IV), có sử dụng rifampicin để gây cảm ứng cytochrom P450 [4].
Kết quả cho thấy ở nồng độ coumarin cố định (200 microM), nồng độ ATR-I tăng dần tạo ra tương tác cộng dồn độc tính đáng kể [4]. Ở tế bào không cảm ứng rifampicin, nồng độ 300 microM ATR-I phối hợp coumarin làm giảm 31% khả năng sống của tế bào (p < 0.01) [4]. Khi có mặt rifampicin gây cảm ứng cytochrom P450, ATR-I ở nồng độ từ 100 đến 300 microM kết hợp coumarin 200 microM gây giảm mạnh khả năng sống của tế bào gan (p < 0.01) [4]. Hoạt chất AST-IV ở liều 300 microM kết hợp coumarin 200 microM gây độc tế bào 27% ở nhóm không cảm ứng rifampicin và 30% ở nhóm có cảm ứng rifampicin (p < 0.05) [4]. Tuy nhiên, nghiên cứu này mới thực hiện trên dòng tế bào gan HepG2 trong phòng thí nghiệm, chưa phải thử nghiệm trực tiếp trên cơ thể người sống [4].
Bằng chứng tương tác cytochrom P450 từ các nhóm thuốc tây
Hiện tượng ức chế cytochrom P450 không chỉ dừng lại ở lý thuyết mà đã được ghi nhận qua nhiều trường hợp lâm sàng thực tế với thuốc điều trị [2, 5]. Đơn cử, báo cáo năm 2010 ghi nhận trường hợp bệnh nhân dùng fluoxetine liều cao 80 mg/ngày, sau đó tiêm zuclopenthixol acuphase 100 mg đã gặp phản ứng phụ ngoại tháp nguy hiểm, bao gồm loạn trương lực thanh quản nghiêm trọng phải cấp cứu y tế [5]. Nguyên nhân được xác định là do tương tác qua hệ enzym cytochrom P450 2D6 và 3A4, dẫn đến tích tụ độc tính của zuclopenthixol khi dùng cùng fluoxetine [5].
Các phân họ enzym cytochrom P450 cụ thể đều có thể bị ức chế bởi các thuốc thông thường [6]. Phân họ enzym CYP1A2 bị ức chế bởi fluvoxamine, gây tương tác với theophylline và clozapine [6]. Phân họ CYP2D6 bị ức chế mạnh bởi fluoxetine, norfluoxetine, sertraline, paroxetine, gây tăng vọt nồng độ desipramine và nortriptyline [6]. Phân họ CYP2C bị ức chế bởi fluoxetine, sertraline, fluvoxamine, làm thay đổi chuyển hóa phenytoin và diazepam [6]. Phân họ CYP3A4 chịu trách nhiệm chuyển hóa terfenadine, astemizole, carbamazepine, alprazolam, triazolam; nồng độ các thuốc này đều tăng cao khi dùng kèm fluvoxamine, nefazodone, fluoxetine hoặc sertraline [6].
Nghiên cứu lâm sàng năm 1997 cũng báo cáo tương tác làm tăng nồng độ phenytoin trong huyết thanh ở 2 bệnh nhân cao tuổi khi dùng phối hợp cùng sertraline [7]. Phenytoin vốn được chuyển hóa bởi phân họ CYP2C, trong khi sertraline và fluoxetine có khả năng ức chế phân họ này, gây tích lũy nồng độ thuốc trong máu dù chưa biểu hiện ngộ độc rõ ràng [7].
Kháng sinh nhóm quinolone cũng là ví dụ điển hình về ức chế cytochrom P450 [8]. Một số quinolone như enoxacin, pefloxacin và ciprofloxacin gây ức chế enzym cytochrom P450, làm tăng độc tính của các thuốc dùng kèm chuyển hóa qua hệ này [8]. Đặc biệt, ciprofloxacin, enoxacin và pefloxacin có thể đẩy nồng độ theophylline lên mức gây ngộ độc, dù không ảnh hưởng đến dược động học của warfarin và cyclosporin [8]. Trái lại, ofloxacin, fleroxacin và temafloxacin ít ức chế cytochrom P450 nên nguy cơ tương tác thấp hơn [8].
Khoảng trống dữ liệu đối với alkaloid thường sơn
Thường sơn là vị thuốc y học cổ truyền chứa các hợp chất alkaloid có hoạt tính sinh học mạnh. Tuy nhiên, cần lưu ý rằng các trích đoạn dữ liệu khoa học hiện có chỉ tập trung phân tích cơ chế chung của hệ cytochrom P450 và tương tác của các hoạt chất thảo dược khác như atractylenolide I, astragaloside IV, coumarin hoặc các thuốc tây chuyên biệt [1, 4, 8]. Chưa có nghiên cứu lâm sàng trực tiếp nào trong tài liệu này đánh giá riêng biệt về alkaloid thường sơn trên các phân nhóm cytochrom P450 ở người.
Mặc dù vậy, theo quy luật dược lý đã được xác lập, bất kỳ hợp chất alkaloid phức tạp nào khi đưa vào cơ thể đều phải chuyển hóa qua gan thông qua hệ cytochrom P450 [4, 7]. Việc suy đoán rằng thường sơn "lành tính" vì là thảo dược tự nhiên là một sai lầm phổ biến. Nguy cơ cạnh tranh enzym chuyển hóa và gây quá tải tế bào gan là hoàn toàn có thể xảy ra nếu dùng đồng thời thường sơn với thuốc điều trị bệnh mạn tính.
Những hiểu lầm thường gặp khi dùng thuốc thảo dược kèm thuốc tây
Rất nhiều người tin rằng cây cỏ tự nhiên không gây độc và có thể uống cùng lúc với thuốc tây mà không gặp trở ngại gì. Thực tế, thảo dược chứa hàng trăm hoạt chất hóa học khác nhau, trong đó nhiều chất có khả năng cảm ứng hoặc ức chế mạnh cytochrom P450 giống hệt thuốc tổng hợp [1, 4]. Việc uống lẫn lộn làm gan phải xử lý quá nhiều cơ chất cùng một thời điểm.
Một hiểu lầm khác là nếu không thấy biểu hiện dị ứng ngay thì phối hợp đó an toàn. Tương tác ức chế enzym thường diễn ra âm thầm, khiến nồng độ thuốc tây tăng dần trong huyết thanh qua từng ngày [7]. Đến khi nồng độ vượt ngưỡng an toàn, các biến chứng thần kinh, tim mạch hoặc hoại tử tế bào gan mới bộc phát cấp tính [1, 2].
Ai cần đặc biệt thận trọng?
Người có bệnh nền về gan, suy giảm chức năng gan tuyệt đối không tự ý phối hợp các vị thuốc chứa alkaloid như thường sơn với các phác đồ điều trị khác. Gan vốn đã suy yếu sẽ mất đi khả năng giải độc và chuyển hóa bình thường, dẫn tới hoại tử tế bào gan nhanh chóng [4].
Người cao tuổi đang sử dụng nhiều thuốc cùng lúc (đa thuốc) cần cảnh giác cao độ [7]. Nhóm đối tượng này thường dùng các thuốc có khoảng điều trị hẹp như thuốc chống co giật (phenytoin), thuốc giãn phế quản (theophylline), hoặc thuốc chống trầm cảm, an thần [5, 6, 8]. Việc thêm một thảo dược ức chế cytochrom P450 có thể đẩy nồng độ các thuốc này lên ngưỡng ngộ độc [5, 6].
Người đang điều trị bằng thuốc tâm thần (như fluoxetine, sertraline, zuclopenthixol) hoặc kháng sinh quinolone (ciprofloxacin, enoxacin) phải tránh hoàn toàn việc tự ý bổ sung dược liệu chưa rõ cơ chế [2, 6, 8]. Tương tác giữa các thuốc này với hệ cytochrom P450 đã được chứng minh là gây ra các biến cố ngoại tháp nghiêm trọng hoặc tăng độc tính chuyển hóa [2, 8].
Hướng dẫn sử dụng an toàn và xử trí thực tế
Để tránh các rủi ro tương tác thuốc đe dọa tính mạng, người bệnh cần tuân thủ nghiêm ngặt nguyên tắc minh bạch thông tin điều trị. Luôn thông báo cho bác sĩ và dược sĩ tất cả các loại thuốc đông y, thảo dược hoặc thực phẩm chức năng mà mình dự định sử dụng trước khi bắt đầu một đơn thuốc mới.
Nếu bắt buộc phải sử dụng các thuốc có khoảng điều trị hẹp hoặc có nguy cơ tương tác cao qua hệ cytochrom P450, cần tiến hành theo dõi thường xuyên nồng độ thuốc trong huyết thanh [7]. Bác sĩ có thể chủ động điều chỉnh phác đồ, giảm liều thuốc chuyển hóa qua cytochrom P450 hoặc thay thế bằng các thuốc ít có tiềm năng ức chế enzym hơn để bảo vệ cơ thể [2, 4, 6]. Tuyệt đối không tự ý sắc thuốc thường sơn uống chung thời điểm với thuốc tây y.
Hiểu rõ cơ chế chuyển hóa của hệ enzym cytochrom P450 tại gan là chìa khóa giúp phòng tránh các tương tác thuốc nguy hiểm [4, 7]. Việc thận trọng khi dùng dược liệu như thường sơn cùng thuốc tây giúp bảo vệ lá gan khỏi nguy cơ quá tải và tổn thương tế bào không hồi phục.
