Cây lục lạc ba lá: Độc tố pyrrolizidine alkaloid hại gan thế nào?

Nhiều người dân thường có thói quen hái các loại cây cỏ mọc hoang quanh nhà về làm thuốc sắc uống trị bệnh gan hoặc thanh nhiệt cơ thể. Cây lục lạc ba lá (chi Crotalaria) là một trong những loài mọc phổ biến ở bãi hoang, bờ ruộng và từng được dùng trong dân gian. Tuy nhiên, ít người biết rằng chi thực vật này chứa các hợp chất tự nhiên có khả năng phá hủy tế bào gan và gây tổn thương mạch máu gan nghiêm trọng.

Độc tố chính ẩn chứa trong cây lục lạc ba lá là pyrrolizidine alkaloid (PA), điển hình là monocrotaline (MCT) ^[1]. Hợp chất này khi vào cơ thể sẽ được chuyển hóa thành chất độc tấn công trực tiếp nhu mô gan, gây tổn thương các tĩnh mạch nhỏ trong gan, dẫn đến tắc nghẽn lưu thông máu và suy tế bào gan cấp hoặc mạn tính [1, 7].

Pyrrolizidine alkaloid tàn phá gan qua cơ chế nào?

Bản thân hợp chất pyrrolizidine alkaloid nguyên bản trong cây lục lạc chưa gây độc trực tiếp cho các cơ quan khi mới vào cơ thể [4, 6]. Độc tính chỉ bộc phát sau khi phân tử này đi qua hệ thống enzym của gan và bị biến đổi thành các dạng chất chuyển hóa phản ứng cao [1, 6].

Cụ thể, enzym CYP3A4 trong hệ thống cytochrome P-450 tại gan sẽ hoạt hóa monocrotaline thành chất dehydro-monocrotaline (DHM) có tính chất alkyl hóa mạnh [1, 6]. Bên cạnh đó, các nghiên cứu cũng chỉ ra rằng enzym myeloperoxidase (MPO) tham gia vào quá trình sinh hoạt hóa tạo ra N-chloromonocrotaline và các chất chuyển hóa gắn kết mô ^[1]. Những chất chuyển hóa này lập tức liên kết đồng hóa trị với protein và acid nucleic trong tế bào, làm biến đổi cấu trúc tế bào gan [2, 6].

Ở cấp độ dưới tế bào, chất chuyển hóa dehydro-monocrotaline ức chế phức hợp I (complex I NADH oxidase) của chuỗi hô hấp trong ty thể với chỉ số IC50 là 62,06 microM và hằng số K(I) là 8,1 microM ^[2]. Hoạt chất này làm tan rã điện thế màng ty thể và gây cạn kiệt nguồn năng lượng ATP nội bào ^[2]. Hậu quả là tế bào gan bị chết hoại tử, đặc biệt là phá vỡ cấu trúc các tĩnh mạch trung tâm tiểu thùy và gây ứ máu tại xoang gan [6, 7].

Bằng chứng khoa học về độc tính của chi Crotalaria

Các nhà khoa học đã tiến hành nhiều thử nghiệm độc học để đánh giá mức độ phá hủy cơ quan của các loài thuộc chi Crotalaria.

Trong nghiên cứu năm 2013, các nhà khoa học đã chiết xuất dạng nước từ hạt loài Crotalaria assamica (CASE) và cho chuột cống Wistar uống với các mức liều khác nhau ^[3]. Kết quả ghi nhận giá trị độc tính cấp liều gây chết một nửa (LD50) qua đường uống là 2,36 ± 0,26 g/kg ^[3]. Chuột dùng chiết xuất bị tăng vọt men gan ALT và AST trong huyết thanh theo liều lượng, kèm theo tổn thương rõ rệt ở cả gan và phổi khi soi mô bệnh học ^[3]. Mức độ tổn thương này tương quan trực tiếp với nồng độ chất chuyển hóa pyrrole liên kết trong mô gan ^[3].

Một nghiên cứu thực nghiệm công bố năm 1989 đã so sánh độc tính của Crotalaria assamica trên chuột nhắt ^[4]. Kết quả xác định giá trị LD50 đường uống của Crotalaria assamica (với thành phần chính là monocrotaline) chỉ là 154 mg/kg, thấp hơn rất nhiều so với các chiết xuất thảo mộc khác như Eupatorium, cho thấy độc tính trên gan của hoạt chất từ loài lục lạc này rất cao ^[4]. Khi cho chuột dùng phenobarbital trước đó để cảm ứng enzym gan, độc tính gây hoại tử của chiết xuất càng gia tăng ^[4].

Nghiên cứu trên mô hình gan cô lập năm 1984 cho thấy gan chuột đực chuyển hóa monocrotaline nhanh hơn gan chuột cái ^[5]. Khi dùng chất ức chế enzym P-450 như SKF-525A, hoặc trong điều kiện thiếu oxy và nhiệt độ thấp, quá trình sinh chất chuyển hóa độc hại bị phong tỏa ^[5]. Điều này khẳng định độc tố monocrotaline chỉ phát tác khi có sự can thiệp của enzym gan ^[5].

Tại Sri Lanka, các nhà nghiên cứu đã sàng lọc 50 cây thuốc cổ truyền và phát hiện chiết xuất từ cây Crotalaria verrucosa L. có chứa pyrrolizidine alkaloid ^[6]. Khi cho chuột cống ăn các cây thuốc này, chuột phát triển tổn thương gan đặc trưng: vỡ cấu trúc tĩnh mạch trung tâm tiểu thùy, xung huyết và xuất huyết xoang gan quanh tĩnh mạch trung tâm, hoại tử khu trú hoặc hoại tử trung tâm tiểu thùy ^[6]. Mô bệnh học phổi và thận cũng xuất hiện các tổn thương tương thích với độc tính của PA ^[6].

Năm 1995, một thử nghiệm trên chuột cống dùng liều monocrotaline 65 mg/kg tiêm phúc mạc (tương đương 60% giá trị LD50) cho thấy mức chất chuyển hóa pyrrole liên kết mô đo được trong gan là 17 nmol/g mô và phổi là 10 nmol/g mô ^[7]. Để chống lại phản ứng độc, gan chuột kích hoạt cơ chế tự vệ làm tăng nồng độ chất chống oxy hóa glutathione (GSH) lên hơn 50% chỉ sau một ngày tiếp xúc ^[7].

Mối liên hệ nguy hiểm giữa phản ứng viêm và độc tính gan

Độc tính của pyrrolizidine alkaloid không chỉ phụ thuộc vào liều lượng dung nạp mà còn bị kích động mạnh bởi tình trạng viêm nhiễm sẵn có trong cơ thể ^[1].

Một công bố khoa học năm 2023 chỉ ra rằng khi chuột bị gây viêm bằng lipopolysaccharide (LPS), hoạt tính của enzym myeloperoxidase (MPO) tại gan gia tăng đáng kể ^[1]. Tình trạng viêm làm tăng tốc độ kích hoạt chuyển hóa của monocrotaline, khiến các chỉ số men gan AST và ALT tăng vọt nghiêm trọng hơn nhiều so với khi chỉ nhiễm độc một mình ^[1]. Ngược lại, việc sử dụng chất ức chế MPO (4-aminobenzoic acid hydrazide) hoặc thực hiện trên chuột bị loại bỏ gen Mpo (Mpo-KO) đã làm triệt tiêu tác động gia tăng tổn thương gan do viêm này ^[1].

Nghiên cứu trên gà năm 1987 cũng ghi nhận sự tích lũy chất chuyển hóa pyrrole gây bệnh lý và tử vong khi gia cầm ăn phải hạt thuộc chi Crotalaria lẫn trong thức ăn ^[8]. Trong đó, chất chống oxy hóa BHA ở liều 500 mg/kg làm giảm sự hình thành chất chuyển hóa độc hại, còn chất can thiệp cơ chế giải độc như 2-chloroethanol làm tăng độc tính gan ^[8].

Tổn thương tắc tĩnh mạch gan: Di chứng không thể xem thường

Biểu hiện nguy hiểm nhất của ngộ độc pyrrolizidine alkaloid từ chi Crotalaria là hội chứng tắc tĩnh mạch gan (hepatic veno-occlusive disease), hay còn gọi là hội chứng tắc xoang gan ^[6]. Chất chuyển hóa độc tấn công trực tiếp vào tế bào nội mô mạch máu lót bên trong các tĩnh mạch nhỏ của gan [4, 7].

Khi tế bào nội mô bị hoại tử, các vi huyết khối hình thành gây bít tắc lòng mạch, cản trở máu rời khỏi tiểu thùy gan ^[6]. Máu ứ đọng lại làm xoang gan giãn rộng, xuất huyết và dẫn tới hoại tử tế bào gan hàng loạt ^[6]. Đây là tiền đề dẫn đến xơ gan tiến triển, suy gan và làm tăng nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan nguyên phát được ghi nhận tại nhiều quốc gia châu Á và châu Phi ^[6]. Độc tố này còn theo tuần hoàn gây hại cho mao mạch phổi [2, 4].

Hiểu lầm thường gặp về cây thuốc nam tự hái

Một sai lầm rất phổ biến là nhiều người tin rằng thảo mộc tự nhiên mọc hoang luôn lành tính và có thể dùng thay trà hằng ngày. Trên thực tế, thực vật tự tổng hợp nhiều loại độc chất để tự vệ, trong đó pyrrolizidine alkaloid là nhóm độc tố tự nhiên phổ biến nhất ^[1].

Các ca ngộ độc PA ở người đã được ghi nhận tại nhiều quốc gia do dùng nhầm cây thuốc hoặc ăn phải thực phẩm bị nhiễm hạt cỏ dại ^[1]. PA có thể gây ô nhiễm nguồn đất, nguồn nước, lây lan sang các cây trồng lân cận và tồn dư trong chuỗi thực phẩm ^[1]. Độc tính gan của các alkaloid này thường âm thầm, tích lũy theo thời gian qua từng lần uống nước sắc chứ không chỉ phát tác tức thì sau một lần dùng [1, 2]. Do đó, người bệnh thường không nhận ra nguyên nhân khiến men gan tăng cao hay gan bị xơ hóa.

Những ai cần tuyệt đối thận trọng?

Mọi đối tượng đều có nguy cơ tổn thương gan khi dung nạp pyrrolizidine alkaloid, nhưng một số nhóm có mức độ nhạy cảm cao hơn hẳn:

• Người có bệnh gan nền hoặc men gan cao: Hoạt động chuyển hóa tại gan đã suy giảm, gan dễ bị tổn thương vĩnh viễn trước các gốc alkyl hóa [1, 6].
• Người đang có phản ứng viêm trong cơ thể: Như nghiên cứu chứng minh, tình trạng viêm kích thích enzym MPO hoạt động, làm tăng vọt mức độ phá hủy gan của chất monocrotaline ^[1].
• Người dùng nhiều loại thuốc: Các thuốc chuyển hóa qua gan có thể làm thay đổi hệ enzym P-450, làm tăng tốc độ tạo ra các chất pyrrole độc hại [3, 4].

Các nghiên cứu thực nghiệm hiện nay chủ yếu được thực hiện trên chuột nhắt, chuột cống, tế bào cô lập và gia cầm; chưa có thử nghiệm lâm sàng trực tiếp trên người vì tính chất gây độc và gây ung thư của hoạt chất [1, 2, 7]. Tuy vậy, dữ liệu dịch tễ học và bệnh học đã xác nhận PA gây tổn thương gan tương tự ở cơ thể người [1, 6, 7].

Áp dụng thực tế để bảo vệ lá gan

Để phòng tránh ngộ độc pyrrolizidine alkaloid từ cây lục lạc ba lá và các thảo dược mọc hoang:

• Không tự ý thu hái: Không tự hái các loài cây thuộc chi Crotalaria (cây lục lạc) mọc ven đường, bờ ruộng để phơi khô làm trà giải nhiệt hay thuốc chữa bệnh.
• Lựa chọn nguồn thảo dược chuẩn hóa: Khi cần bốc thuốc nam hoặc đông y, chỉ mua tại các cơ sở khám chữa bệnh y học cổ truyền có giấy phép và nguồn gốc dược liệu rõ ràng.
• Xử lý khi có dấu hiệu bất thường: Nếu từng dùng các loại cây mọc hoang và xuất hiện triệu chứng vàng mắt, vàng da, mệt mỏi, sụt cân hoặc chướng bụng phù nề, cần đến bệnh viện kiểm tra chức năng gan ngay lập tức.
• Tham khảo ý kiến y khoa: Luôn thông báo cho bác sĩ điều trị về mọi loại cây cỏ, trà thảo mộc đang dùng để phát hiện sớm các tổn thương gan do thảo dược.

Tóm lại, cây lục lạc ba lá nói riêng và các loài thuộc chi Crotalaria chứa độc tố pyrrolizidine alkaloid có khả năng gây hoại tử tế bào gan và tắc tĩnh mạch gan nghiêm trọng qua cơ chế chuyển hóa sinh học. Người dân không nên tin theo các bài thuốc truyền miệng không rõ nguồn gốc để tránh đánh đổi sức khỏe của lá gan.