Đột biến gen MTHFR: Có cần bỏ axit folic để dùng L-methylfolate?

Xét nghiệm gen phát hiện biến thể MTHFR C677T khiến nhiều người lo lắng về khả năng hấp thu vi chất. Nhiều ý kiến lan truyền cho rằng cơ thể không thể dùng axit folic thông thường mà phải chuyển sang dạng hoạt tính L-methylfolate đắt đỏ.

Thực tế khoa học cho thấy người mang đột biến gen này không nhất thiết phải tẩy chay axit folic. Hiệu quả chuyển hóa folate phụ thuộc vào liều dùng, thể trạng và bối cảnh điều trị bệnh lý cụ thể.

Bản chất enzym MTHFR và biến thể di truyền C677T

Enzym methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) giữ vai trò xúc tác tạo ra dạng folate có hoạt tính sinh học ^[1]. Hợp chất này cung cấp nhóm methyl để chuyển hóa homocysteine thành methionine trong cơ thể ^[1]. Biến thể C677T là sự thay đổi phổ biến tại gen MTHFR, làm giảm hoạt tính của enzym và tăng độ nhạy cảm với nhiệt độ khi đo lường trong phòng thí nghiệm ^[1].

Người mang kiểu gen đồng hợp tử T/T hoặc dị hợp tử C/T thường có enzym hoạt động kém bền hơn dạng nguyên bản C/C ^[1]. Mặc dù vậy, khi nguồn folate cung cấp vào cơ thể đạt mức đầy đủ, quá trình chuyển hóa các dạng folate trung gian thành dạng hoạt tính vẫn diễn ra bình thường ^[1].

Biến thể này không đồng nghĩa với việc cơ thể mất hoàn toàn khả năng xử lý axit folic hoặc folate từ thức ăn ^[1]. Quá trình sinh hóa vẫn tiếp tục vận hành dưới sự điều hòa của nồng độ vi chất hấp thu qua đường tiêu hóa hàng ngày ^[1].

Bằng chứng về khả năng chuyển hóa folate thực tế

Các thử nghiệm lâm sàng ghi nhận enzym của người mang đột biến vẫn đáp ứng tốt với folate. Một nghiên cứu năm 2000 đánh giá khả năng chuyển đổi dạng folate trung gian thành dạng hoạt tính ở 6 người mang kiểu gen T/T và 6 người mang kiểu gen C/C ^[1]. Sau khi dùng một liều 5 mg dạng folate trung gian qua đường uống, diện tích dưới đường cong nồng độ hoạt chất trong huyết tương giữa nhóm T/T đạt 424,5 ± 140,3 h.nmol/L, tương đương mức 424,1 ± 202,4 h.nmol/L ở nhóm C/C ^[1].

Lượng folate có hoạt tính bài tiết qua nước tiểu sau 7 giờ cũng không có sự khác biệt có ý nghĩa giữa hai nhóm, lần lượt là 2,5 ± 1,4 micromol ở nhóm T/T và 1,9 ± 1,0 micromol ở nhóm C/C ^[1]. Nghiên cứu đi đến kết luận rằng ở điều kiện cơ thể đủ folate, người mang đột biến đồng hợp tử T/T hoàn toàn không bị suy giảm khả năng chuyển hóa ^[1].

Năm 2018, một can thiệp dinh dưỡng kéo dài 8 tuần trên 48 phụ nữ thừa cân hoặc béo phì cũng củng cố điều này ^[2]. Tình nguyện viên được chia thành hai nhóm ăn 300 g rau giàu folate với hàm lượng cung cấp 191 microg/ngày hoặc 95 microg/ngày ^[2]. Kết quả cho thấy can thiệp bằng rau củ làm tăng nồng độ axit folic trong huyết thanh ở cả hai nhóm ^[2].

Ở mức cung cấp 191 microg/ngày, chỉ số homocysteine giảm mạnh (p = 0,0005) và tổng khả năng chống oxy hóa tăng rõ rệt (p = 0,0261) ^[2]. Đáng chú ý, hiệu quả cải thiện các chỉ số này còn thể hiện rõ nét hơn ở những người mang kiểu gen TT ^[2]. Điều này chứng minh nguồn folate từ thực phẩm tự nhiên vẫn giúp cơ thể người mang đột biến kiểm soát tốt các chỉ số sinh hóa mà chưa cần đến chế phẩm bổ sung chuyên biệt ^[2].

Tương tác giữa MTHFR C677T và thuốc điều trị bệnh

Biến thể C677T thu hút sự quan tâm lớn trong điều trị viêm khớp dạng thấp bằng methotrexate (MTX), một loại thuốc tác động trực tiếp vào con đường folate ^[3]. Một tổng quan hệ thống và phân tích gộp năm 2017 tổng hợp dữ liệu từ 16 nghiên cứu về hiệu quả (2.373 bệnh nhân) và 25 nghiên cứu về độc tính (4.063 bệnh nhân) ^[3]. Kết quả chỉ ra biến thể MTHFR C677T liên quan đến nguy cơ tăng độc tính của MTX, nhưng không làm thay đổi hiệu quả điều trị bệnh ^[3].

Phân tích sâu hơn cho thấy kiểu gen 677TT làm tăng độc tính chung của MTX ở cả quần thể bệnh nhân Đông Á và người da trắng ^[3]. Nghiên cứu cũng ghi nhận bệnh nhân mang biến thể này nếu bổ sung axit folic lại có nguy cơ độc tính MTX tăng cao rõ rệt ^[3]. Các nhà nghiên cứu nhận định cần có thêm thử nghiệm ngẫu nhiên lớn để xác nhận lại mối quan hệ phức tạp này ^[3].

Trước đó, một nghiên cứu năm 2001 trên 236 bệnh nhân dùng MTX cho thấy kiểu gen C677CT hoặc C677TT làm tăng nguy cơ phải ngừng thuốc do tác dụng phụ (nguy cơ tương đối 2,01; khoảng tin cậy 95% từ 1,09 đến 3,70) ^[4]. Tác dụng phụ chủ yếu là tình trạng tăng men gan (nguy cơ tương đối 2,38; khoảng tin cậy 95% từ 1,06 đến 5,34) ^[4]. Bổ sung axit folic hoặc axit folinic trong nghiên cứu này lại giúp giảm nguy cơ phải ngừng MTX ở cả nhóm có đột biến lẫn không đột biến ^[4].

Tuy nhiên, kết quả giữa các nghiên cứu lâm sàng vẫn tồn tại sự mâu thuẫn. Năm 2006, nghiên cứu trên 150 bệnh nhân viêm khớp dạng thấp được bổ sung đều đặn 10 mg axit folic mỗi tuần trong thời gian điều trị MTX trung bình 26,1 tháng lại ghi nhận kết quả khác ^[5]. Tỷ lệ gặp biến cố bất lợi không tăng ở nhóm có biến thể gen (11 trường hợp) so với nhóm không có biến thể (19 trường hợp) ^[5]. Biến thể C677T trong bối cảnh này không liên quan đến khả năng đáp ứng cũng như độc tính của MTX, cho thấy việc bổ sung axit folic liều phù hợp có thể bảo vệ tế bào trước tác dụng phụ của thuốc ^[5].

Đột biến gen trong sức khỏe tâm thần và tim mạch

Việc tự ý tìm mua L-methylfolate đắt đỏ khi chưa có chỉ định y khoa là một xu hướng phổ biến nhưng thiếu căn cứ vững chắc. Một khảo sát năm 2011 trên 156 người da trắng tại Mỹ so sánh tần suất mang đột biến C677T giữa nhóm bệnh nhân trầm cảm và nhóm khỏe mạnh ^[6]. Kết quả không tìm thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tần số alen T (0,415 ở người trầm cảm so với 0,365 ở nhóm chứng; p = 0,408) cũng như kiểu gen đồng hợp tử TT (20,7% so với 17,6%; p = 0,619) ^[6].

Nghiên cứu kết luận việc sử dụng L-methylfolate mà không có chỉ định cần thiết bổ sung là không hợp lý ^[6]. Cần áp dụng phương pháp dựa trên bằng chứng và nghiên cứu sâu hơn để xác định xem nhóm mang kiểu gen TT có thực sự hưởng lợi vượt trội từ L-methylfolate hay không ^[6].

Trong lĩnh vực tim mạch và dự phòng đột quỵ, một báo cáo phân tích năm 2023 chỉ ra hạ homocysteine bằng axit folic liều thấp giúp giảm nguy cơ đột quỵ thiếu máu cục bộ và đột quỵ nói chung ^[7]. Các tác giả cảnh báo rằng việc dùng axit folic và cyanocobalamin liều cao ở bệnh nhân suy thận hoặc có biến thể MTHFR C677T có thể gây độc tính ^[7]. Nguyên nhân là do các dạng tổng hợp liều cao này không có tính tương đương sinh học hoàn toàn với các dạng tự nhiên là L-methylfolate và methylcobalamin ^[7].

Đối với các phân nhóm này, axit folic liều thấp an toàn hơn liều cao ^[7]. Trong khi đó, L-methylfolate và methylcobalamin thể hiện hiệu quả hạ homocysteine cao hơn, ít độc tính hơn và an toàn ngay cả ở liều cao ^[7]. Chế phẩm chứa L-methylfolate kết hợp methylcobalamin cũng đã được ghi nhận làm giảm homocysteine và tăng tưới máu võng mạc trong bệnh võng mạc đái tháo đường ^[7].

Giới hạn tác dụng trên khả năng sinh sản nam giới

Không phải mọi vấn đề sức khỏe liên quan đến MTHFR đều được giải quyết đơn thuần bằng việc bổ sung vi chất. Một thử nghiệm mù đôi, có đối chứng với giả dược năm 2003 trên 113 nam giới có khả năng sinh sản bình thường và 77 nam giới kém sinh sản đã kiểm tra tác động của 5 mg axit folic phối hợp với 66 mg kẽm sulfat hàng ngày trong 26 tuần ^[8]. Tần suất kiểu gen MTHFR C677T phân bố tương đồng ở cả hai nhóm, chứng minh biến thể này không phải là yếu tố nguy cơ gây vô sinh nam ^[8].

Sau quá trình can thiệp, mật độ tinh trùng chỉ tăng lên rõ rệt ở những người mang kiểu gen tự nhiên C/C ^[8]. Những người mang đột biến dị hợp tử C/T hoặc đồng hợp tử T/T lại không nhận được lợi ích đáng kể nào từ việc bổ sung axit folic kết hợp kẽm sulfat ^[8]. Kết quả gợi ý rằng các gen chuyển hóa folate khác có thể chi phối mạnh mẽ hơn đến quá trình sinh tinh ở nhóm đối tượng này ^[8].

Nhóm người cần thận trọng khi bổ sung folate

Người mang đột biến MTHFR C677T đang điều trị bằng thuốc ức chế chuyển hóa folate như methotrexate cần tuyệt đối tuân thủ chỉ định dùng thuốc của bác sĩ điều trị ^[3], ^[4]. Tác động qua lại giữa đột biến gen, thuốc MTX và axit folic có thể làm thay đổi nguy cơ tổn thương gan và độc tính toàn thân ^[3], ^[4].

Bệnh nhân suy thận hoặc người có biến thể MTHFR C677T cần tránh tự ý sử dụng axit folic liều cao kéo dài do nguy cơ tích lũy độc tính ^[7]. Thay vào đó, việc sử dụng axit folic liều thấp hoặc cân nhắc chuyển sang dạng L-methylfolate phải dựa trên đánh giá nồng độ homocysteine và chỉ dẫn chuyên khoa ^[7].

Người gặp các vấn đề về khả năng sinh sản hoặc rối loạn tâm thần không nên xem L-methylfolate là giải pháp thay thế đơn phương ^[6], ^[8]. Hiệu quả của các dạng vi chất này còn phụ thuộc vào nhiều cơ chế di truyền phức tạp khác ^[8].

Lời khuyên áp dụng vào chế độ dinh dưỡng hàng ngày

Cung cấp folate qua thực phẩm tự nhiên luôn là ưu tiên hàng đầu và an toàn nhất cho người mang biến thể C677T. Can thiệp dinh dưỡng bằng 300 g rau giàu folate mỗi ngày đã được chứng minh giúp cải thiện khả năng chống oxy hóa và giảm homocysteine hiệu quả ở người mang kiểu gen TT ^[2]. Các loại rau xanh đậm, đậu đỗ và thực phẩm tươi sống là nguồn cung cấp folate tự nhiên dồi dào, giúp enzym MTHFR hoạt động ổn định mà không lo ngại độc tính dư thừa ^[2].

Nếu có chỉ định dùng chế phẩm bổ sung, người dùng cần lưu ý không vượt quá liều lượng khuyến cáo. Việc kiểm tra định kỳ chỉ số men gan, homocysteine và công thức máu là cần thiết để bác sĩ điều chỉnh dạng dùng phù hợp ^[4], ^[7].

Phát hiện đột biến gen MTHFR C677T không phải là lý do để hoang mang hay vội vã loại bỏ axit folic. Một chế độ ăn cân bằng kết hợp với việc tham vấn bác sĩ điều trị sẽ đảm bảo hiệu quả chuyển hóa tối ưu và an toàn lâu dài cho sức khỏe.