Nhiều người thường cho rằng thiếu máu chỉ đơn thuần bắt nguồn từ chế độ ăn uống thiếu sắt hoặc suy nhược cơ thể. Tuy nhiên, không ít trường hợp mệt mỏi kéo dài, tê bì chân tay lại xuất phát từ một căn bệnh tự miễn phức tạp mang tên thiếu máu ác tính, hay còn gọi là bệnh Biermer.

Căn bệnh này khiến đường tiêu hóa hoàn toàn mất đi khả năng hấp thu vitamin B12 từ thực phẩm do sự hiện diện của các tự kháng thể phá hủy cấu trúc niêm mạc dạ dày [1]. Hậu quả là cơ thể cạn kiệt cobalamin trầm trọng, đòi hỏi người bệnh phải được bù đắp vitamin B12 bằng đường tiêm suốt đời [1, 4].

Thiếu máu ác tính là gì và nguyên nhân gốc rễ

Thiếu máu ác tính thực chất là biểu hiện huyết học giai đoạn muộn của viêm teo niêm mạc dạ dày tự miễn mạn tính [1, 6]. Ở trạng thái sinh lý thông thường, niêm mạc thân dạ dày chứa các tế bào thành chịu trách nhiệm sản xuất hai chất sinh học thiết yếu: axit clohydric (HCl) và yếu tố nội tại (intrinsic factor) [2]. Yếu tố nội tại là một glycoprotein sống còn, giữ nhiệm vụ gắn kết với vitamin B12 từ thực phẩm để phức hợp này có thể được hấp thu tại đoạn cuối ruột non [4, 6].

Khi cơ chế tự miễn khởi phát, hệ thống miễn dịch nhận diện nhầm các cấu trúc của chính cơ thể là kháng nguyên ngoại lai [3]. Tế bào lympho T và các tự kháng thể bắt đầu xâm nhập, gây phản ứng viêm âm thầm và phá hủy dần các tế bào thành dạ dày [3, 6, 7]. Hậu quả trực tiếp là sự sụt giảm nghiêm trọng hoặc biến mất hoàn toàn của yếu tố nội tại, khiến toàn bộ lượng vitamin B12 nạp vào qua thức ăn bị đào thải ra ngoài mà không thể hấp thu vào máu [1, 4].

Hai mũi nhọn tự miễn: Kháng thể kháng tế bào thành và kháng yếu tố nội tại

Cơ chế bệnh sinh của thiếu máu ác tính xoay quanh hai loại tự kháng thể đặc hiệu tấn công trực tiếp vào chu trình hấp thu cobalamin. Mũi nhọn thứ nhất là kháng thể kháng tế bào thành dạ dày (parietal cell antibody). Loại kháng thể này nhắm vào bơm H+/K+ ATPase nằm trên màng bài tiết của tế bào thành [2]. Sự tấn công kéo dài làm bào mòn, teo đét niêm mạc vùng thân vị và làm tiêu biến các tế bào tiết axit lẫn yếu tố nội tại [1, 6].

Mũi nhọn thứ hai mang tính đặc hiệu quyết định cho bệnh thiếu máu ác tính: kháng thể kháng yếu tố nội tại (intrinsic factor antibody) [1, 7]. Kháng thể này có khả năng trung hòa yếu tố nội tại bằng cách ngăn chặn vị trí liên kết giữa yếu tố nội tại với phân tử vitamin B12, hoặc ngăn cản phức hợp này bám vào thụ thể niêm mạc ruột non [2]. Sự kết hợp của cả hai loại kháng thể dẫn đến tình trạng cạn kiệt hoàn toàn nguồn yếu tố nội tại khả dụng, làm tê liệt hoàn toàn con đường hấp thu sinh lý của vitamin B12 [4, 6].

Bằng chứng khoa học về vai trò của tế bào miễn dịch

Bên cạnh đáp ứng miễn dịch dịch thể qua kháng thể, các nhà khoa học đã chứng minh miễn dịch qua trung gian tế bào đóng vai trò quyết định trong việc phá hủy mô. Một nghiên cứu công bố năm 1975 thực hiện đánh giá miễn dịch tế bào trên 18 bệnh nhân thiếu máu ác tính bằng xét nghiệm ức chế di tản bạch cầu [4]. Kết quả ghi nhận tế bào lympho của 17 trong số 18 bệnh nhân (tương đương 94,4%) có phản ứng miễn dịch dương tính với chế phẩm yếu tố nội tại [4]. Đáng chú ý, phản ứng này không xảy ra ở 6 bệnh nhân viêm teo dạ dày thông thường, 7 bệnh nhân viêm ruột cục bộ và 9 trên 10 người khỏe mạnh [4]. Nghiên cứu cũng chỉ ra tính phản ứng của tế bào lympho tồn tại độc lập, không có sự tương quan trực tiếp với nồng độ tự kháng thể trong huyết thanh [4].

Đến năm 2019, một nghiên cứu đột phá về niêm mạc dạ dày của bệnh nhân thiếu máu ác tính đã làm sáng tỏ chi tiết cơ chế tế bào [3]. Nghiên cứu phân lập và phát hiện niêm mạc dạ dày người bệnh chứa tới 20% dòng tế bào T CD4+ tự phản ứng hoạt hóa có khả năng nhận diện đặc hiệu yếu tố nội tại [3]. Trong số các dòng tế bào này, có tới 94% mang đặc tính của tế bào T hỗ trợ Th17 hoặc Th1 [3]. Toàn bộ các dòng tế bào đặc hiệu với yếu tố nội tại đều tiết ra yếu tố hoại tử khối u alpha (TNF-alpha), interleukin-21, hỗ trợ tế bào B sản xuất kháng thể và đa phần biểu hiện độc tính trực tiếp phá hủy tế bào đích [3]. Điều này khẳng định tình trạng viêm teo niêm mạc dạ dày được thúc đẩy mạnh mẽ bởi trục miễn dịch Th17/Th1 [3].

Các mô hình thực nghiệm trên chuột năm 2007 cũng chỉ ra tính chất phức tạp của bệnh lý này [5]. Khi nghiên cứu trên các mô hình viêm dạ dày tự miễn thực nghiệm (EAG) bao gồm chuột thiếu lympho bào, không thiếu lympho bào, chuyển gen, tự phát và do tác nhân nhiễm trùng, các tác giả nhận thấy dù có sự thâm nhiễm bạch cầu đơn nhân và kháng thể kháng bơm H+/K+ ATPase, yếu tố nội tại vẫn không bị chọn làm kháng nguyên tự miễn như ở người [5]. Trong khi đó, ở bệnh nhân viêm dạ dày tự miễn thực tế, kháng thể kháng tế bào thành xuất hiện ở khoảng 90% trường hợp và có tới 70% trường hợp mang kháng thể kháng yếu tố nội tại – chỉ dấu có độ đặc hiệu rất cao cho bệnh thiếu máu ác tính [5].

Quá trình tiến triển âm thầm kéo dài hàng chục năm

Bệnh Biermer không bộc phát đột ngột mà là một quá trình thoái hóa kéo dài qua nhiều giai đoạn [3]. Theo y văn tổng quan năm 2017, giai đoạn viêm dạ dày tự miễn không triệu chứng thường đi trước thời điểm teo đét toàn bộ thân vị từ 10 đến 20 năm [2]. Khi các tế bào thành bị hủy hoại, tình trạng giảm tiết axit clohydric diễn ra đầu tiên [1, 6]. Mất axit dạ dày làm giảm hấp thu sắt, dẫn tới tình trạng thiếu máu thiếu sắt xuất hiện và đi trước thiếu máu ác tính do cạn kiệt vitamin B12 tới 20 năm [2].

Do gan có khả năng dự trữ cobalamin rất lớn, cơ thể chỉ thực sự phát bệnh khi nguồn dự trữ này cạn kiệt và yếu tố nội tại bị suy giảm hoàn toàn [1, 3]. Quá trình này diễn tiến qua nhiều thập kỷ, từ một đợt viêm dạ dày thể thân vị tự miễn mạn tính nhẹ chuyển dần sang teo niêm mạc lan tỏa, tăng nồng độ gastrin máu do mất ức chế ngược của axit, giảm pepsinogen I và cuối cùng dẫn đến thiếu máu hồng cầu to [1, 3, 6].

Hậu quả khôn lường đối với tạo máu và hệ thần kinh

Vitamin B12 là dưỡng chất sống còn tham gia vào quá trình tổng hợp DNA của tế bào máu và quá trình tạo vỏ bọc myelin bảo vệ sợi thần kinh [3, 4]. Khi thiếu hụt cobalamin do bệnh Biermer, quá trình phân chia tế bào tủy xương bị rối loạn, tạo ra các nguyên hồng cầu khổng lồ dị thường không thể trưởng thành, gây ra thiếu máu hồng cầu to (megaloblastic anemia) [2, 3, 4]. Bệnh nhân thường xuất hiện triệu chứng mệt mỏi nghiêm trọng, da xanh xao hoặc nhợt nhạt, suy nhược cơ bắp [1].

Nguy hiểm hơn, tổn thương hệ thần kinh có thể diễn ra độc lập hoặc xuất hiện trước cả các dấu hiệu huyết học [1]. Năm 2023, một báo cáo lâm sàng ghi nhận trường hợp nữ bệnh nhân 27 tuổi có tiền sử mắc bệnh bạch biến nhập viện cấp cứu vì yếu hai chi dưới, mất điều hòa vận động, vụng về khi cử động và tê bì châm chích [1]. Thăm khám cho thấy bệnh nhân mất hoàn toàn cảm giác từ vùng rốn trở xuống kèm tăng phản xạ gân xương hai chân [1]. Xét nghiệm máu phát hiện huyết sắc tố và dung tích hồng cầu giảm, thể tích trung bình hồng cầu (MCV) tăng cao, nồng độ vitamin B12 máu hạ thấp và dương tính với kháng thể kháng tế bào thành [1]. Các triệu chứng thần kinh và tâm thần khác của bệnh có thể gồm trầm cảm, rối loạn thị giác, mất khứu giác, tiểu không tự chủ hoặc các cơn loạn thần [1].

Vì sao người bệnh bắt buộc phải tiêm vitamin B12 suốt đời?

Bản chất của thiếu máu ác tính là tổn thương tự miễn vĩnh viễn không thể đảo ngược tại niêm mạc dạ dày [1, 6]. Các tế bào thành đã bị phá hủy hoàn toàn và các kháng thể tự miễn liên tục hiện diện trong cơ thể [4, 6]. Vì thiếu hoàn toàn yếu tố nội tại, việc bổ sung vitamin B12 qua chế độ ăn (thịt, cá, trứng, sữa) hoặc các viên uống bổ sung thông thường gần như không đem lại hiệu quả hấp thu cần thiết qua đường tiêu hóa [1, 4].

Do đó, liệu pháp điều trị tiêu chuẩn và hiệu quả nhất là sử dụng vitamin B12 qua đường tiêm bắp nhằm đưa cobalamin trực tiếp vào tuần hoàn máu mà không cần phụ thuộc vào dạ dày [1]. Phác đồ thay thế cobalamin bằng đường tiêm phải duy trì đều đặn suốt cả cuộc đời của bệnh nhân [6]. Ở ca bệnh 27 tuổi nêu trên, sau khi được điều trị bù vitamin B12 đường tiêm bắp, toàn bộ các khiếm khuyết thần kinh nghiêm trọng đã hồi phục gần như hoàn toàn [1]. Việc phát hiện và tiêm B12 kịp thời giúp ngăn chặn tổn thương thần kinh và huyết học vĩnh viễn [1].

Những nhóm đối tượng cần đặc biệt thận trọng

Thiếu máu ác tính thường không xuất hiện đơn độc mà có mối liên hệ mật thiết với các hội chứng tự miễn khác [4, 6]. Người mắc các bệnh tự miễn sau đây cần được tầm soát định kỳ:

Bên cạnh đó, các chuyên gia y tế khuyến cáo bệnh nhân thiếu máu ác tính phải được theo dõi sát sao nguy cơ xuất hiện thiếu sắt thứ phát do giảm hấp thu vi chất sau tổn thương dạ dày [1, 6]. Đặc biệt, người bệnh cần được tư vấn và tầm soát định kỳ các biến chứng ung thư đường tiêu hóa lâu dài, bao gồm ung thư biểu mô dạ dày (gastric cancer) và các khối u thần kinh nội tiết đường tiêu hóa (carcinoids) [6].

Áp dụng trong phát hiện sớm và chăm sóc sức khỏe

Để phát hiện sớm và kiểm soát tốt bệnh Biermer, người bệnh và bác sĩ lâm sàng cần lưu ý các vấn đề cốt lõi sau:

  • Thăm khám chuyên khoa ngay khi xuất hiện tình trạng mệt mỏi vô cớ kết hợp các triệu chứng thần kinh ngoại biên như tê bì, cảm giác kiến bò ở tay chân, yếu cơ hoặc thay đổi dáng đi [1].
  • Thực hiện các xét nghiệm định lượng nồng độ vitamin B12, công thức máu tổng quát để đánh giá chỉ số hồng cầu to (MCV cao), định lượng gastrin lúc đói, pepsinogen I và xét nghiệm huyết thanh tìm kháng thể kháng tế bào thành, kháng thể kháng yếu tố nội tại [1, 4, 6].
  • Tuân thủ tuyệt đối lịch tiêm vitamin B12 định kỳ theo chỉ định của bác sĩ chuyên khoa huyết học hoặc tiêu hóa; tuyệt đối không tự ý ngừng tiêm hoặc chuyển sang dùng thuốc bổ đường uống khi chưa có hướng dẫn [1, 4].
  • Thường xuyên tái khám để kiểm tra công thức máu, nồng độ sắt huyết thanh và nội soi dạ dày định kỳ nhằm tầm soát sớm các tổn thương tiền ung thư niêm mạc [1, 6].

Thiếu máu ác tính là minh chứng rõ ràng cho thấy một sai lệch nhỏ trong hệ miễn dịch có thể làm sụp đổ hoàn toàn chu trình chuyển hóa của một vi chất thiết yếu. Dù không thể chữa khỏi dứt điểm nguyên nhân tự miễn, việc chẩn đoán sớm và duy trì tiêm vitamin B12 thay thế suốt đời hoàn toàn có thể giúp người bệnh đẩy lùi di chứng thần kinh và duy trì cuộc sống khỏe mạnh bình thường.