Axit folic chưa chuyển hóa trong máu: Bằng chứng về nguy cơ sức khỏe

Nhiều người có thói quen uống vitamin tổng hợp liều cao để bồi bổ sức khỏe. Phụ nữ chuẩn bị mang thai và thai phụ cũng thường được khuyên bổ sung axit folic để phòng ngừa dị tật ống thần kinh. Tuy nhiên, việc nạp quá nhiều axit folic tổng hợp có thể dẫn đến hiện tượng tích lũy axit folic chưa chuyển hóa (UMFA) trong máu, tiềm ẩn nhiều nguy cơ sức khỏe chưa lường hết.

Axit folic là dạng tổng hợp nhân tạo của folate (vitamin B9), vốn không tồn tại tự nhiên trong mô cơ thể ^[1]. Khi dùng vượt ngưỡng khuyến cáo, đặc biệt là mức giới hạn trên 1000 mcg mỗi ngày, khả năng xử lý của gan bị quá tải khiến axit folic nguyên dạng tích tụ và đi thẳng vào tuần hoàn máu [1, 2, 8].

Vì sao axit folic dư thừa lại tích tụ trong máu?

Axit folic tổng hợp sau khi vào cơ thể cần được men dihydrofolate reductase (DHFR) chuyển đổi dần thành dạng hoạt tính sinh học là 5-methyltetrahydrofolate (5-MTHF) [1, 3]. Men DHFR là bước giới hạn tốc độ của toàn bộ quá trình chuyển hóa này ^[2].

Khả năng hoạt động của men DHFR rất khác nhau giữa mỗi người. Nghiên cứu trên mô gan người tươi cho thấy hoạt tính của enzym này có thể chênh lệch tới khoảng 5 lần giữa các mẫu thử ^[2]. Người có hoạt tính enzym thấp sẽ có ngưỡng dung nạp thấp hơn và dễ bị tồn đọng UMFA hơn khi uống cùng một liều lượng ^[2].

Khi cơ thể nạp liều cao vượt quá khả năng chuyển đổi của gan, lượng axit folic dư thừa này sẽ tràn vào hệ tuần hoàn [2, 3]. Các thử nghiệm lâm sàng ghi nhận UMFA xuất hiện ở những người được cung cấp từ 200 mcg/bữa ăn trở lên hoặc dùng liều từ 300 đến 400 mcg mỗi ngày [2, 6]. Việc dùng thường xuyên từ 400 mcg mỗi ngày trở lên có thể tạo ra sự xuất hiện kéo dài của axit folic chưa chuyển hóa trong huyết tương ^[2].

Sự tích tụ UMFA còn có thể gây tác động ngược đối với quá trình chuyển hóa nội sinh. Các nghiên cứu trên động vật ghi nhận dư thừa axit folic gây tích lũy dihydrofolate, giảm nồng độ protein methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) và tạo ra hội chứng giả thiếu hụt men MTHFR ở chuột [2, 6]. Hậu quả là làm suy giảm nồng độ 5-MTHF hoạt tính, giảm khả năng tái methyl hóa homocysteine và ảnh hưởng đến biến đổi biểu sinh hoặc tính toàn vẹn của DNA [2, 6].

Nguy cơ dị ứng thức ăn và rối loạn phát triển ở trẻ

Hiện tượng tích lũy UMFA trong máu cuống rốn thai nhi đang nhận được sự quan tâm đặc biệt từ giới chuyên môn. Đáng chú ý, một nghiên cứu tổng quan cho thấy có tới 93% mẫu máu cuống rốn được phát hiện có sự hiện diện của UMFA ^[3].

Một nghiên cứu tại Mỹ trên 1394 trẻ em, bao gồm 507 trẻ bị nhạy cảm với thức ăn và 78 trẻ bị dị ứng thức ăn thực sự, đã phân tích mối liên hệ này ^[4]. Kết quả cho thấy tổng folate của người mẹ ở thời điểm sinh con ở nhóm trẻ phát triển dị ứng thức ăn thấp hơn 14% ^[4]. Nồng độ tổng folate của mẹ ở nhóm phần tư thứ ba (30,4-44,8 nmol/L) giúp trẻ giảm mạnh nguy cơ dị ứng so với nhóm phần tư thấp nhất (6,64-19,7 nmol/L) ^[4].

Ngược lại, nồng độ UMFA trong máu cuống rốn ở những đứa trẻ sau này bị dị ứng thức ăn lại cao hơn tới 32% ^[4]. Nhóm trẻ có nồng độ UMFA trong máu cuống rốn nằm ở mức phần tư cao nhất có nguy cơ mắc dị ứng thức ăn tăng gấp 8,5 lần (OR = 8,5, p < 0,001) ^[4]. Bằng chứng này gợi ý rằng folate tổng số của mẹ mang lại lợi ích bảo vệ, nhưng tình trạng giảm khả năng chuyển hóa axit folic tổng hợp thành dạng 5-MTHF hoạt tính dẫn đến tích lũy UMFA trong máu cuống rốn lại làm tăng vọt nguy cơ dị ứng thức ăn ^[4].

Bên cạnh đó, việc dư thừa axit folic chưa chuyển hóa còn được ghi nhận có liên quan đến nguy cơ mắc chứng tự kỷ [1, 2]. Nồng độ axit folic cao bất thường có thể làm gián đoạn quá trình methyl hóa DNA bình thường trong các giai đoạn phân chia tế bào nhanh chóng ở thời kỳ phát triển trước sinh, làm biến đổi chức năng bộ gen và ảnh hưởng đến hành vi ^[5]. UMFA cũng được ghi nhận có liên quan đến các vấn đề khác như dị tật khe hở vòm miệng ^[3].

Tác động thần kinh và nguy cơ thiếu máu ở người cao tuổi

Tác động bất lợi của axit folic chưa chuyển hóa không chỉ dừng lại ở trẻ sơ sinh mà còn thể hiện rõ rệt ở người lớn tuổi, đặc biệt là những người thiếu hụt vitamin B12 tiềm ẩn ^[1]. Axit folic tổng hợp liều cao từ lâu đã được biết là có thể làm trầm trọng thêm các hậu quả lâm sàng của tình trạng thiếu vitamin B12 ^[1].

Khảo sát Dinh dưỡng và Sức khỏe Quốc gia Hoa Kỳ (NHANES 1999-2002) đã tiến hành đánh giá trên 1858 người cao tuổi có chức năng thận bình thường, không có tiền sử đột quỵ hay bệnh lý về gan, tuyến giáp và mạch vành ^[1]. Trong nhóm nghiên cứu này, UMFA lưu hành được phát hiện ở khoảng 33% đối tượng tham gia ^[1].

Kết quả cho thấy sự hiện diện của UMFA làm tăng nguy cơ thiếu máu ở nhóm người có thói quen sử dụng rượu bia ^[1]. Đáng lưu ý, ở những người cao tuổi có nồng độ vitamin B12 trong huyết thanh dưới 148 pmol/L hoặc nồng độ axit methylmalonic huyết tương từ 210 nmol/L trở lên, sự xuất hiện của UMFA có liên quan trực tiếp đến điểm số bài kiểm tra nhận thức thấp hơn và thể tích hồng cầu trung bình nhỏ hơn ^[1]. Trái lại, ở nhóm người cao tuổi có tình trạng vitamin B12 bình thường, nồng độ 5-MTHF huyết thanh cao lại đi kèm với điểm số nhận thức tốt hơn ^[1].

Một khảo sát đại diện quốc gia khác từ dữ liệu NHANES 2001-2002 trên 1121 người từ 60 tuổi trở lên cũng cho thấy UMFA tồn tại ở 38% quần thể, với nồng độ trung bình là 4,4 nmol/L ^[6]. Tỷ lệ người dùng viên bổ sung axit folic ở nhóm có UMFA cao hơn hẳn nhóm không có (60% so với 41%) ^[6]. Đáng nói, khoảng 40% người cao tuổi tại Mỹ vẫn còn tồn dư UMFA trong máu ngay cả sau khi đã nhịn ăn qua đêm ^[6].

Bằng chứng về nguy cơ ung thư, tim mạch và mỡ máu

Sự tồn tại kéo dài của UMFA trong cơ thể đã được đặt nghi vấn trong nhiều bệnh lý mạn tính khác nhau. UMFA từng được ghi nhận có liên quan đến hiện tượng suy giảm hoạt tính của tế bào tiêu diệt tự nhiên (Natural Killer cell) ở phụ nữ sau mãn kinh, cũng như liên quan đến bệnh tim mạch và nhiều dạng ung thư ^[3].

Dù vậy, các bằng chứng dịch tễ học hiện nay vẫn ghi nhận những kết quả chưa hoàn toàn đồng nhất. Một nghiên cứu theo dõi dựa trên khoảng 1400 người tham gia NHANES (1999-2002) từ 57 tuổi trở lên, liên kết dữ liệu theo dõi sức khỏe đến hết năm 2007 với 8.114 người-năm theo dõi, đã ghi nhận 125 ca ung thư ^[7]. Kết quả phân tích không tìm thấy mối liên hệ có ý nghĩa thống kê giữa sự hiện diện của UMFA hoặc lượng axit folic nạp vào với tỷ lệ mắc ung thư chung ^[7]. Thậm chí, tổng folate trong huyết thanh và hồng cầu cao còn cho thấy mối liên hệ nghịch, giúp giảm nguy cơ mắc ung thư ở người lớn tuổi sau giai đoạn bắt buộc tăng cường axit folic vào thực phẩm ^[7].

Về chuyển hóa lipid, dữ liệu từ Khảo sát Dinh dưỡng và Sức khỏe Quốc gia Hàn Quốc (KNHANES 2016-2018) đã phát hiện mối liên hệ phi tuyến tính giữa nồng độ folate huyết thanh cao với tình trạng rối loạn lipid máu ^[8]. Cụ thể, tỷ lệ tăng cholesterol toàn phần và tăng LDL-cholesterol cao hơn đáng kể ở nhóm người có nồng độ folate huyết thanh thuộc nhóm cao nhất ^[8]. Hiện tượng này đặc biệt rõ nét ở những người có thể trạng béo phì ^[8].

Thực trạng tiêu thụ vượt ngưỡng 1000 mcg mỗi ngày

Giới hạn an toàn trên có thể dung nạp (Tolerable Upper Limit - UL) đối với folate và axit folic tổng hợp được thống nhất ở mức 1000 mcg mỗi ngày [1, 8]. Tuy nhiên, việc vượt qua ngưỡng an toàn này đang diễn ra phổ biến mà người dùng không hề hay biết [2, 8].

Kể từ khi chính sách bắt buộc tăng cường axit folic vào các sản phẩm ngũ cốc được áp dụng tại Mỹ từ năm 1998, nồng độ folate trung bình trong máu người dân đã tăng vọt từ 12,5 nmol/L lên 32,2 nmol/L [5, 8]. Tỷ lệ cá nhân có nồng độ folate trong máu ở mức rất cao đã tăng từ 7% lên 43% chỉ trong một thời gian ngắn ^[5].

Nguồn tiếp nhận axit folic của một người hiện nay đến từ nhiều phía cùng lúc. Một bát ngũ cốc ăn sáng thông thường có thể chứa tới 400 mcg axit folic bổ sung ^[5]. Trong khi đó, các viên uống vitamin dành cho phụ nữ mang thai thường được bào chế với hàm lượng lên tới 1000 mcg ^[5]. Thống kê cho thấy hơn 10% phụ nữ mang thai tại Mỹ đang uống các viên bổ sung chứa axit folic vượt quá 1000 mcg mỗi ngày, con số này chưa hề tính đến lượng axit folic nạp thêm từ bánh mì, ngũ cốc hoặc mì ống ^[5].

Tình trạng tích lũy UMFA vì vậy không còn là hiện tượng hiếm gặp. Việc tiếp xúc với liều lượng tổng hợp cao trong thời gian dài đã khiến nhiều phụ nữ chuẩn bị mang thai và gần như toàn bộ thai phụ trong các khảo sát đều xuất hiện UMFA trong máu ^[3].

Những nhóm đối tượng cần đặc biệt thận trọng

Việc kiểm soát lượng axit folic tổng hợp nạp vào cơ thể là yêu cầu cấp thiết đối với một số nhóm đối tượng có nguy cơ chuyển hóa kém hoặc nhạy cảm với các biến chứng thần kinh:

• Phụ nữ chuẩn bị mang thai và phụ nữ đang mang thai: Nhu cầu khuyến nghị (RDA) cho thai phụ là 600 mcg folate mỗi ngày, và nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng liều bổ sung 400 mcg/ngày là hoàn toàn đầy đủ ^[4]. Thai phụ không nên tự ý dùng đồng thời nhiều loại thực phẩm chức năng chứa axit folic liều cao vượt ngưỡng 1000 mcg để tránh nguy cơ dị ứng và tự kỷ ở trẻ [1, 8].
• Người cao tuổi: Cần thận trọng khi dùng các loại thuốc bổ chứa axit folic liều cao, đặc biệt là người có tiền sử ăn uống kém, người có nguy cơ thiếu vitamin B12 hoặc người thường xuyên uống rượu bia ^[1]. Sự hiện diện của UMFA có thể làm suy giảm nhận thức và tăng nguy cơ thiếu máu ở nhóm đối tượng này ^[1].
• Người có biến thể enzym chuyển hóa hoặc bệnh lý sinh sản: Những người có tiền sử vô sinh, sảy thai liên tiếp hoặc giảm hoạt tính enzym chuyển hóa nên tham khảo ý kiến chuyên gia về việc lựa chọn dạng folate phù hợp ^[3].

Người có bệnh nền hoặc đang sử dụng các thuốc điều trị cần hỏi ý kiến bác sĩ trước khi bắt đầu bất kỳ phác đồ bổ sung folate kéo dài nào.

Giải pháp thực tế: Dùng đúng liều và thay thế dạng chất

Để hạn chế tối đa nguy cơ tích lũy axit folic chưa chuyển hóa trong tuần hoàn, người tiêu dùng có thể áp dụng các giải pháp khoa học sau:

• Kiểm soát tổng liều nạp vào dưới 1000 mcg/ngày: Đọc kỹ nhãn thành phần dinh dưỡng trên các sản phẩm sữa bồi dưỡng, ngũ cốc ăn sáng chế biến sẵn và viên uống đa vitamin. Tổng lượng axit folic tổng hợp từ mọi nguồn bổ sung không nên vượt quá ngưỡng 1000 mcg mỗi ngày [1, 8]. Với phụ nữ độ tuổi sinh sản bình thường, liều bổ sung khoảng 400 mcg/ngày là mức an toàn đã được chứng minh hiệu quả ^[4].
• Ưu tiên bổ sung dạng 5-MTHF hoặc axit folinic: Thay vì dùng axit folic nhân tạo, người dùng có thể cân nhắc chuyển sang dạng folate hoạt tính sinh học là 5-MTHF (5-methyltetrahydrofolate) hoặc folinic acid theo khuyến nghị của các chuyên gia [1, 2]. 5-MTHF có ưu thế vượt trội khi giúp tăng nồng độ folate huyết tương hiệu quả hơn, làm đầy kho dự trữ folate của cơ thể chỉ trong vài ngày mà không gây tích lũy UMFA ^[3].
• Độ an toàn của 5-MTHF: Các nghiên cứu độc tính trên chuột ghi nhận 5-MTHF liều cao không gây tác dụng phụ ^[3]. Trên người, liều 17 mg 5-MTHF/ngày dùng trong 12 tuần không ghi nhận biến cố bất lợi ^[3]. Trong thai kỳ, các liều 1,13 mg đã được chứng minh an toàn, và các liều cao như 7,5 mg đến 15 mg đã được sử dụng điều trị ở bệnh nhân trầm cảm mà không gây tác dụng phụ ^[3].

Axit folic vẫn là vi chất không thể thiếu cho sức khỏe sinh sản và sự phát triển của thai nhi. Tuy nhiên, việc bổ sung dưỡng chất này cần tuân thủ nguyên tắc cân bằng và liều lượng vừa đủ, tránh tâm lý nôn nóng lạm dụng liều cao trên 1000 mcg mỗi ngày để bảo vệ sức khỏe dài lâu cho cả mẹ và bé.