Nhiều phụ nữ bước vào giai đoạn tiền mãn kinh và mãn kinh thường tìm đến các loại thảo dược tự nhiên để giảm bớt các cơn bốc hỏa, đổ mồ hôi đêm hay mệt mỏi. Trong số đó, black cohosh (còn gọi là thiên ma, tên khoa học Actaea racemosa) là một trong những lựa chọn phổ biến [1, 3, 7]. Tuy nhiên, không ít người đang dùng thảo dược này đồng thời với các loại thuốc kê đơn điều trị bệnh mạn tính như rối loạn mỡ máu hay các thuốc chuyển hóa mạnh qua gan mà không hề biết đến nguy cơ tương tác tiềm ẩn [1, 2].

Câu hỏi đặt ra là: Dùng chung black cohosh với thuốc chuyển hóa qua gan có thực sự nguy hiểm? Các bằng chứng khoa học cho thấy các hợp chất trong black cohosh có khả năng ức chế hoặc làm biến đổi hoạt động của hệ enzym gan Cytochrome P450 trong điều kiện phòng thí nghiệm [1, 3, 8]. Điều này làm dấy lên mối lo ngại về việc tích tụ nồng độ thuốc, gia tăng độc tính trên tế bào gan khi kết hợp cùng lúc với các thuốc như statin hoặc các loại thuốc độc gan khác [1, 8].

Cơ chế chuyển hóa thuốc tại gan và hệ enzym Cytochrome P450

Để hiểu vì sao tương tác thuốc và thảo dược có thể xảy ra, cần nhìn vào cách cơ thể xử lý các chất ngoại lai. Gan là cơ quan giải độc chính, và hệ enzym Cytochrome P450 (gọi tắt là CYP) đóng vai trò trung tâm trong quá trình này [1, 8]. Hiện có khoảng 50 loại enzym CYP được biết đến trong cơ thể người, phân chia thành nhiều phân họ như CYP1A2, 2C9, 2D6, 3A4 [1].

Trong đó, ba phân họ CYP1, CYP2 và CYP3 chịu trách nhiệm chuyển hóa khoảng 80% các loại thuốc điều trị tại gan, cũng như xử lý các chất gây ung thư và hóa chất xâm nhập [1]. Thông thường, hệ enzym này oxy hóa các phân tử thuốc để giúp cơ thể dễ dàng đào thải ra ngoài, từ đó làm giảm mức độ phơi nhiễm độc tính của gan với các hợp chất đó [2].

Nếu một loại thảo dược gây ức chế các enzym này, quá trình đào thải thuốc bị đình trệ [2]. Ngược lại, nếu enzym bị cảm ứng hoạt động quá mức, thuốc bị đào thải nhanh hơn bình thường, dẫn tới giảm hiệu quả điều trị hoặc làm tăng việc sinh ra các chất chuyển hóa độc hại [2, 4]. Tác động lên cùng lúc nhiều enzym CYP là dấu hiệu cảnh báo nguy cơ tương tác thuốc nghiêm trọng và tổn thương gan do thuốc [1].

Bằng chứng trong phòng thí nghiệm: Nguy cơ ức chế enzym gan

Nhiều nghiên cứu ống nghiệm (in vitro) đã phát hiện các hoạt chất tự nhiên trong rễ cây black cohosh có khả năng can thiệp trực tiếp vào hoạt động của hệ CYP [1, 3, 8]. Điển hình, một nghiên cứu công bố năm 2013 đã tiến hành đánh giá ba phân đoạn chiết xuất của black cohosh trên các enzym CYP của người [1]. Kết quả cho thấy các dẫn xuất acid fukinolic và glycoside triterpene từ cây này đã ức chế hoạt tính của các enzym quan trọng gồm CYP1A2, 2C9, 2D6 và 3A4 [1]. Tuy vậy, nghiên cứu này cũng ghi nhận các chiết xuất và hợp chất tinh khiết không thể hiện độc tính trực tiếp lên sự phát triển của tế bào ung thư biểu mô tế bào gan người (Hep-G2) trong mô hình nuôi cấy [1].

Một nghiên cứu khác vào năm 2013 đi sâu vào khả năng ức chế chuyển hóa thuốc của black cohosh [3]. Khi sử dụng chiết xuất cồn 75% của thảo dược này ở nồng độ 50 microg/ml, các nhà khoa học nhận thấy sự hình thành các chất chuyển hóa hoạt tính của thuốc tamoxifen bị ức chế mạnh mẽ: 4-hydroxy-tamoxifen giảm 66,3%, N-desmethyl tamoxifen giảm 74,6% và alpha-hydroxy tamoxifen giảm 80,3% [3].

Cũng trong thí nghiệm này, chiết xuất black cohosh ức chế trực tiếp CYP3A4 với nồng độ ức chế một nửa (IC50) là 16,5 microg/ml và CYP2D6 với IC50 là 50,1 microg/ml [3]. Tám hợp chất triterpene glycoside được xác định là chất ức chế cạnh tranh đối với CYP3A4 với giá trị IC50 từ 2,3 đến 5,1 microM; trong khi các alkaloid như protopine và allocryptopine ức chế cạnh tranh CYP2D6 với giá trị Ki lần lượt là 78 và 122 nM [3]. Dữ liệu này chứng minh về mặt hóa sinh rằng các thành phần trong thảo dược có khả năng kìm hãm con đường chuyển hóa thiết yếu của nhiều loại dược phẩm [3, 8].

Các nghiên cứu trên động vật: Kết quả cảm ứng enzym liều cao

Không chỉ dừng lại ở các phản ứng trong ống nghiệm, tác động của black cohosh còn được khảo sát trên động vật sống. Một nghiên cứu năm 2013 tại Nhật Bản đã kiểm tra ảnh hưởng của chiết xuất black cohosh trên chuột thí nghiệm với các liều thức ăn 0%, 0,5%, 1,5% và 4,5% [4].

Kết quả ghi nhận black cohosh làm tăng trọng lượng gan chuột, tăng tổng hàm lượng CYP và tăng hoạt tính của các phân nhóm CYP2B và 3A theo mức độ phụ thuộc liều lượng, lên đến mức tối đa ở liều 4,5% [4]. Nhóm nghiên cứu kết luận rằng khi dùng ở liều cao, thảo dược này làm biến đổi hoạt tính enzym CYP ở gan, dẫn đến nguy cơ tương tác với thuốc [4].

Tiếp tục làm rõ cơ chế, một công bố năm 2012 đã cho chuột hoang dã uống liều 500 mg/kg black cohosh liên tục trong 28 ngày [5]. Kết quả xét nghiệm PCR thời gian thực cho thấy enzym Cyp3a11 tại gan chuột bị cảm ứng tăng gấp 7 lần so với nhóm đối chứng, và hiện tượng này chỉ xảy ra đặc hiệu tại gan chứ không thấy ở ruột non hay thận [5].

Tuy nhiên, khi sử dụng chuột biến đổi gen mang thụ thể PXR của người (hPXR) hoặc chuột thiếu hụt gen PXR, các nhà khoa học phát hiện cơ chế này hoạt động qua thụ thể PXR của loài chuột chứ không kích hoạt thụ thể PXR của người [5]. Điều này giải thích tại sao một số phản ứng chuyển hóa quan sát thấy trên chuột lại không phản ánh đúng hoàn toàn những gì diễn ra trong cơ thể người [5].

Thử nghiệm lâm sàng trên người: Bằng chứng trái chiều

Mặc dù các dữ liệu tiền lâm sàng cho thấy khả năng can thiệp enzym rõ rệt, những kết quả quan sát trên cơ thể người (in vivo) lại có sự khác biệt đáng kể và thường mang lại kết quả yếu hoặc chưa rõ ràng [1, 2].

Điển hình là một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên vào năm 2006 trên các tình nguyện viên khỏe mạnh [6]. Các đối tượng được chỉ định dùng 80 mg chiết xuất black cohosh tiêu chuẩn hóa mỗi ngày trong 14 ngày, có nhóm đối chứng dùng rifampin (chất gây cảm ứng CYP3A) hoặc clarithromycin (chất gây ức chế CYP3A) [6]. Hoạt tính enzym được đo lường thông qua dược động học của thuốc đối chứng midazolam [6]. Trái ngược với những thay đổi mạnh của rifampin và clarithromycin, các thông số dược động học của midazolam hoàn toàn không bị ảnh hưởng bởi việc uống black cohosh [6]. Nghiên cứu đi đến kết luận rằng black cohosh không gây ra tác động lâm sàng đáng kể nào lên hoạt tính của CYP3A4 ở người sống [6].

Một bài tổng quan năm 2014 cũng tổng kết rằng dữ liệu lâm sàng hiện có cho thấy black cohosh khó có khả năng làm thay đổi dược động học của các thuốc thông thường chuyển hóa qua CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1 và CYP3A4 [7]. Thậm chí, thử nghiệm in vitro trên bảy nhãn hiệu black cohosh thương mại cũng không gây ảnh hưởng đến CYP1A2 và CYP3A4 ở microsome gan người [7]. Báo cáo đánh giá rằng thảo dược này chỉ mang lại rủi ro nhỏ đối với người đang dùng thuốc theo đơn thông thường [7].

Dù vậy, một bài báo năm 2012 về tương tác thuốc - thảo dược cảnh báo rằng mức độ tương tác thực tế phụ thuộc rất nhiều yếu tố: loại thuốc phối hợp, đặc điểm bệnh nhân, nguồn gốc dược liệu, hàm lượng các chất cấu thành và liều lượng sử dụng [8]. Do đó, việc thiếu hụt các thử nghiệm đối chứng quy mô lớn vẫn khiến nguy cơ tương tác trở nên khó lường [2, 6].

Cảnh báo đặc biệt với statin và thuốc gây độc gan

Mặc dù nguy cơ tương tác trên người có thể không lớn ở liều tiêu chuẩn, việc cảnh giác cao độ vẫn bắt buộc đối với các bệnh nhân dùng thuốc dài ngày, đặc biệt là nhóm thuốc hạ mỡ máu statin (nhiều thuốc chuyển hóa qua CYP3A4) hoặc các thuốc có độc tính gan tiềm tàng [1, 8].

Theo các phân tích dược lý học, việc ức chế hệ CYP450 có thể làm giảm khả năng bất hoạt các hợp chất có hại, làm tăng nồng độ thuốc tồn lưu trong gan và hệ tuần hoàn [2]. Khác với dược phẩm phải trải qua các khâu đánh giá nghiêm ngặt về khả năng ức chế enzym trước khi cấp phép lưu hành, các sản phẩm thực phẩm bổ sung thảo dược như black cohosh thường không bị bắt buộc sàng lọc nguy cơ này trước khi ra thị trường [2].

Khi người bệnh vừa uống thuốc hạ mỡ máu statin, vừa dùng black cohosh hàm lượng cao, sự can thiệp lên enzym có thể làm thay đổi nồng độ thuốc tự do trong máu. Nếu nồng độ thuốc chuyển hóa bị ứ đọng, áp lực giải độc của gan sẽ tăng vọt, làm trầm trọng thêm nguy cơ hoại tử tế bào gan hoặc tổn thương gan thứ phát [1, 8]. Điều này cũng đặc biệt nguy hiểm đối với các loại thuốc có khoảng trị liệu hẹp như warfarin, ciclosporin hay digoxin, nơi chỉ một biến động nhỏ về nồng độ cũng dẫn đến tai biến lâm sàng nghiêm trọng [8].

Những hiểu lầm thường gặp khi dùng thảo dược mãn kinh

Sai lầm phổ biến nhất của người tiêu dùng là suy nghĩ "thảo dược tự nhiên là hoàn toàn lành tính, không có tác dụng phụ". Thực tế, các chiết xuất thảo mộc chứa hàng chục đến hàng trăm hợp chất hóa sinh có hoạt tính sinh học mạnh, hoàn toàn có khả năng tương tác bất lợi với các hóa chất tổng hợp của tân dược [2, 8].

Một hiểu lầm khác là tự ý tăng liều black cohosh khi các triệu chứng bốc hỏa không thuyên giảm nhanh chóng. Nghiên cứu trên động vật đã chỉ ra các phản ứng cảm ứng enzym và tăng kích thước gan đều phụ thuộc rõ rệt vào liều lượng [4, 7]. Việc lạm dụng sản phẩm liều cao hoặc uống kéo dài liên tục có thể biến một thảo dược ít rủi ro thành tác nhân thúc đẩy độc tính gan [4, 8].

Nhiều người cũng cho rằng mọi thương hiệu black cohosh đều cho tác dụng và độ an toàn giống hệt nhau. Trên thực tế, nguồn gốc nguyên liệu, phương pháp chiết xuất (cồn hay nước) và tỷ lệ hoạt chất triterpene glycoside hay alkaloid giữa các sản phẩm có sự chênh lệch rất lớn, dẫn tới mức độ tác động lên enzym gan cũng hoàn toàn khác nhau [1, 2, 3, 6].

Nhóm đối tượng cần thận trọng khi sử dụng

Dựa trên các bằng chứng về cơ chế ức chế CYP và chuyển hóa thuốc, những nhóm người sau đây cần tuyệt đối cẩn trọng và không tự ý sử dụng black cohosh nếu chưa có ý kiến của bác sĩ:

  • Người đang điều trị ung thư bằng thuốc tamoxifen: Các nghiên cứu in vitro cho thấy black cohosh làm ức chế mạnh sự chuyển đổi tamoxifen thành các dạng chuyển hóa có hoạt tính, có thể làm suy giảm hiệu quả điều trị ung thư [3, 6].
  • Người đang sử dụng thuốc hạ mỡ máu nhóm statin hoặc các thuốc có độc tính gan: Nguy cơ ức chế enzym CYP làm chậm đào thải thuốc, tăng áp lực tích tụ và tăng nguy cơ nhiễm độc gan [1, 8].
  • Người bệnh đang dùng các thuốc có khoảng điều trị hẹp: Bao gồm thuốc chống đông warfarin, thuốc ức chế miễn dịch ciclosporin hay thuốc trợ tim digoxin, vì tương tác thảo dược - thuốc có thể làm sai lệch nồng độ máu dẫn tới biến cố nguy hiểm [8].
  • Người có tiền sử viêm gan, suy giảm chức năng gan hoặc men gan tăng cao: Bất kỳ sự can thiệp nào lên hệ enzym gan cũng đều đòi hỏi sự giám sát chặt chẽ từ bác sĩ chuyên khoa [1, 8].

Hướng dẫn sử dụng an toàn và cân bằng

Để tận dụng lợi ích hỗ trợ triệu chứng mãn kinh của black cohosh mà không rước thêm rủi ro tương tác thuốc, người dùng cần lưu ý một số nguyên tắc:

  • Luôn công khai với bác sĩ: Hãy thông báo cho bác sĩ điều trị và dược sĩ biết tất cả các loại thảo dược, thực phẩm chức năng bạn đang uống cùng với đơn thuốc tây y [8].
  • Không tự ý kết hợp nhiều loại thảo dược: Tránh uống đồng thời black cohosh với các thảo dược khác cũng có khả năng can thiệp hệ enzym gan hoặc gây độc gan như kava, trà xanh liều cao hay kinh giới [2, 8].
  • Tuân thủ liều lượng khuyến cáo: Không tự ý tăng gấp đôi liều dùng với hy vọng giảm nhanh các cơn bốc hỏa, nhằm tránh tình trạng tích lũy liều cao làm biến đổi enzym gan [4, 5].
  • Lựa chọn sản phẩm có xuất xứ rõ ràng: Ưu tiên các chế phẩm tiêu chuẩn hóa đã được kiểm định hàm lượng hoạt chất, tránh các sản phẩm trôi nổi không rõ thành phần chiết xuất [2, 6].
  • Theo dõi sức khỏe định kỳ: Nếu bắt buộc phải dùng đồng thời thuốc chuyển hóa qua gan và black cohosh dưới sự theo dõi của chuyên gia, hãy định kỳ kiểm tra chức năng gan (men gan AST, ALT) để phát hiện sớm các bất thường [2].

Black cohosh có thể là một giải pháp tự nhiên cho các vấn đề tuổi mãn kinh, nhưng ranh giới giữa an toàn và nguy cơ phụ thuộc vào cách phối hợp thuốc của mỗi cá nhân [2, 3]. Các nghiên cứu trong ống nghiệm và trên động vật đã chứng minh tiềm năng ức chế các enzym chuyển hóa CYP1A2, 2C9, 2D6 và 3A4, dù các thử nghiệm ở người với liều 80 mg mỗi ngày cho thấy mức độ ảnh hưởng lâm sàng thấp [1, 3, 5]. Sự cẩn trọng, hiểu biết đúng đắn và việc trao đổi định kỳ với bác sĩ là cách tốt nhất để bảo vệ lá gan trước những tương tác thuốc - thảo dược không mong muốn [2, 8].