Nhiều bệnh nhân trầm cảm đối mặt tình trạng dùng thuốc đúng liều nhưng triệu chứng không thuyên giảm. Hiện tượng kháng thuốc hoặc đáp ứng một phần khiến quá trình điều trị kéo dài, gây mệt mỏi cho người bệnh.
Để giải quyết khoảng trống này, bổ sung L-methylfolate phối hợp cùng thuốc chống trầm cảm đang được nghiên cứu như một liệu pháp tăng cường tiềm năng [1], [2]. Đây là dạng hoạt tính sinh học của folate, hỗ trợ tổng hợp các chất dẫn truyền thần kinh quan trọng [3], [4].
Cơ chế tác động đến dẫn truyền thần kinh
Người mắc các rối loạn tâm thần như trầm cảm, tâm thần phân liệt thường có nồng độ folate huyết thanh thấp hơn người bình thường [5]. Folate thông thường hoặc axit folic khi vào cơ thể cần chuyển hóa để vượt qua hàng rào máu não [3], [6]. Ngược lại, L-methylfolate là dạng folate có hoạt tính sinh học trực tiếp, sẵn sàng tham gia vào các chu trình sinh hóa [3], [6].
Ở cấp độ tế bào, L-methylfolate tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình tổng hợp tetrahydrobiopterin (BH4) [4]. Chất BH4 đóng vai trò coenzyme thiết yếu để sản xuất các chất dẫn truyền thần kinh monoamine gồm serotonin, dopamine và norepinephrine [4]. Khi cơ thể gặp tình trạng viêm mạn tính, các cytokine tiền viêm gia tăng gây cản trở tổng hợp và thoái hóa các chất dẫn truyền này [4]. Việc bổ sung L-methylfolate giúp giảm thiểu tác động tiêu cực của phản ứng viêm lên hệ thần kinh [4]. Nhờ cơ chế này, chất hỗ trợ gia tăng hiệu quả và rút ngắn thời gian khởi phát tác dụng của thuốc nhóm SSRI hoặc SNRI [5].
Bằng chứng từ các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên
Hiệu quả của L-methylfolate được xác lập qua nhiều thử nghiệm có đối chứng giả dược đối với bệnh nhân trầm cảm nặng kháng thuốc ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin (SSRI) [3], [2].
Một thử nghiệm công bố năm 2012 gồm hai nghiên cứu song song đa trung tâm đã kiểm tra liều lượng tối ưu [2]. Nghiên cứu thứ nhất tuyển chọn 148 bệnh nhân ngoại trú kháng thuốc SSRI, chia hai giai đoạn 30 ngày [2]. Bệnh nhân dùng ngẫu nhiên L-methylfolate (7,5 mg/ngày trong 30 ngày đầu, tăng lên 15 mg/ngày trong 30 ngày sau), hoặc giả dược 30 ngày rồi chuyển sang 7,5 mg/ngày, hoặc giả dược suốt 60 ngày [2]. Kết quả thử nghiệm thứ nhất không ghi nhận khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa các nhóm can thiệp [2].
Tuy nhiên, nghiên cứu thứ hai trên 75 bệnh nhân sử dụng cố định liều 15 mg/ngày trong cả hai giai đoạn 30 ngày mang lại kết quả vượt trội [2]. Nhóm dùng L-methylfolate 15 mg/ngày đạt tỷ lệ đáp ứng và mức độ giảm điểm trầm cảm cao hơn rõ rệt so với nhóm duy trì SSRI kèm giả dược [2]. Chỉ số số lượng bệnh nhân cần điều trị (NNT) để có một ca đáp ứng là khoảng 6 người [2]. Tác dụng phụ ở liều 15 mg/ngày tương đương với giả dược, chứng minh độ dung nạp tốt [2].
Dữ liệu phân tích gộp và tổng quan hệ thống
Nghiên cứu tổng quan hệ thống và phân tích gộp năm 2022 thu thập các bài báo khoa học đến ngày 31 tháng 12 năm 2020 trên cơ sở dữ liệu PubMed nhằm đánh giá toàn diện bằng chứng [1].
Phân tích định tính trên 9 bài báo với tổng cộng 6.707 bệnh nhân cho thấy việc bổ sung L-methylfolate cải thiện rõ rệt mức đáp ứng với thuốc chống trầm cảm [1]. Khi phân tích gộp theo thang đo phân loại Hamilton-17 (HAM-D) trên 3 nghiên cứu với 483 bệnh nhân, L-methylfolate phối hợp tạo ra hiệu quả khiêm tốn nhưng có ý nghĩa thống kê so với đơn trị liệu thuốc chống trầm cảm thông thường (nguy cơ tương đối RR = 1,25; khoảng tin cậy 95% CI: 1,08 đến 1,46; p = 0,004) [1].
Khi đánh giá theo thang đo liên tục về mức độ nặng của triệu chứng trên 4 nghiên cứu gồm 507 bệnh nhân, kết quả cũng ghi nhận mức chênh lệch trung bình chuẩn hóa SMD = -0,38 (95% CI: -0,59 đến -0,17; p = 0,0003) nghiêng về nhóm dùng hoạt chất [1]. Các nhà nghiên cứu kết luận L-methylfolate hỗ trợ đem lại hiệu quả ở mức độ vừa phải cho bệnh nhân trầm cảm nặng [1].
Hiệu quả duy trì dài hạn và nghiên cứu trên trầm cảm lưỡng cực
Nghiên cứu mở rộng nhãn công khai kéo dài 12 tháng năm 2016 theo dõi 68 bệnh nhân sau các thử nghiệm cấp tính đối chứng giả dược để đánh giá độ an toàn và tỷ lệ duy trì lui bệnh [7].
Trong số 68 bệnh nhân uống L-methylfolate canxi 15 mg/ngày phối hợp cùng thuốc SSRI, có 38% (26 người) đạt mức hồi phục hoàn toàn, không có ca nào tái phát trầm cảm nặng trong 12 tháng [7]. Đối với 11 bệnh nhân đã lui bệnh từ trước khi bước vào giai đoạn này, có 91% (10 người) hồi phục hoàn toàn và không tái phát [7]. Trong 57 bệnh nhân chưa lui bệnh lúc bắt đầu, 61% (35 người) đạt được lui bệnh sau thời gian can thiệp [7].
Đối với nhóm bệnh nhân bước vào giai đoạn mở với tình trạng kháng hoàn toàn trước đó (53 người), có 26% (14 người) đạt tiêu chuẩn hồi phục [7].
Ngoài trầm cảm đơn cực, một nghiên cứu mở bước đầu năm 2017 theo dõi 10 bệnh nhân trầm cảm trong rối loạn lưỡng cực type I dùng phối hợp phác đồ chuẩn với L-methylfolate 15 mg/ngày trong 6 tuần [8]. Điểm trầm cảm đánh giá qua thang MADRS giảm từ 23,4 xuống 13,9 (kích thước hiệu ứng Cohen's d = 1,19) [8]. Có 6/10 bệnh nhân cải thiện ít nhất 50% triệu chứng và 4/10 người đạt lui bệnh (MADRS <= 10) [8]. Thang điểm hưng cảm YMRS không tăng đáng kể (từ 3,2 xuống 2,7), cho thấy can thiệp không kích hoạt cơn hưng cảm trên nhóm nhỏ này [8].
Ai hưởng lợi nhiều nhất từ liệu pháp bổ trợ?
Hiệu quả bổ trợ thuốc chống trầm cảm xuất hiện ở cả người có nồng độ folate bình thường lẫn người bị thiếu hụt folate [6]. Một số báo cáo thậm chí ghi nhận L-methylfolate có đặc tính chống trầm cảm khi dùng đơn độc [5].
Nghiên cứu tổng quan năm 2023 chỉ ra nhóm bệnh nhân có chỉ số khối cơ thể cao (BMI >= 30 kg/m2) kèm theo các dấu ấn sinh học gây viêm tăng cao đạt mức đáp ứng lâm sàng tốt hơn đáng kể [4]. Béo phì thường đi kèm viêm mạn tính mức độ thấp, làm suy giảm nguồn monoamine nội sinh trong não [4]. L-methylfolate bù đắp con đường tổng hợp này qua coenzyme BH4 [4].
Ưu điểm lâm sàng lớn của hoạt chất là không gây các tác dụng phụ thường thấy ở thuốc chống loạn thần không điển hình dùng tăng cường, chẳng hạn tăng cân, rối loạn chuyển hóa hoặc rối loạn vận động [4].
Hiểu lầm thường gặp và giới hạn bằng chứng
Nhiều người lầm tưởng L-methylfolate tương đương các loại vitamin tổng hợp hoặc axit folic thông thường. Mặc dù cùng thuộc nhóm folate, L-methylfolate có sinh khả dụng cao hơn, vượt qua hàng rào máu não trực tiếp mà không phụ thuộc vào enzyme chuyển hóa [3], [6].
Dù kết quả tích cực, các phân tích gộp chỉ ra mức độ cải thiện triệu chứng chung ở quy mô quần thể chỉ dừng ở mức khiêm tốn [1]. Liều 7,5 mg/ngày không tạo ra khác biệt có ý nghĩa thống kê so với giả dược trong thử nghiệm mù đôi [2].
Các bằng chứng trên trầm cảm lưỡng cực còn hạn chế bởi cỡ mẫu nhỏ (10 bệnh nhân) và thiết kế nhãn mở, chưa thể loại trừ hiện tượng hồi quy về trị số trung bình [8]. Do đó, hoạt chất không được xếp thành phác đồ thay thế thuốc đặc trị [1].
Ai nên thận trọng khi sử dụng?
Người mắc rối loạn lưỡng cực cần hết sức cẩn trọng. Dù nghiên cứu bước đầu trên 10 bệnh nhân ghi nhận dung nạp tốt [8], bất kỳ can thiệp nào tác động lên dẫn truyền thần kinh monoamine đều tiềm ẩn nguy cơ đảo sắc cảm xúc nếu không có giám sát y tế chặt chẽ.
Bệnh nhân không được tự ý bỏ thuốc chống trầm cảm đang dùng để chuyển sang dùng L-methylfolate đơn độc. Người có bệnh lý nền mạn tính hoặc đang dùng các phác đồ điều trị tâm thần cần tham khảo ý kiến bác sĩ chuyên khoa trước khi phối hợp hoạt chất.
Cách áp dụng thực tế và liều lượng
Dựa trên các bằng chứng lâm sàng đã công bố, liều lượng có hiệu quả điều trị rõ rệt nhất là 15 mg/ngày [2], [4], [7]. Mức liều thấp 7,5 mg/ngày chưa chứng minh được sự khác biệt vượt trội so với giả dược trên bệnh nhân kháng thuốc SSRI [2].
Hoạt chất thường được dùng đường uống mỗi ngày một lần, duy trì đều đặn cùng phác đồ thuốc chống trầm cảm sẵn có [2], [7]. Thời gian can thiệp cần duy trì tối thiểu 30 đến 60 ngày để đánh giá mức độ đáp ứng lâm sàng [2]. Việc sử dụng dài hạn lên đến 12 tháng cho thấy tính an toàn và khả năng duy trì trạng thái lui bệnh ổn định [7].
L-methylfolate là một giải pháp bổ trợ dựa trên bằng chứng khoa học cho người đáp ứng kém với thuốc chống trầm cảm [1], [2]. Tuy nhiên, hoạt chất phát huy hiệu quả tốt nhất khi dùng đúng liều lượng chỉ định và nằm trong phác đồ phối hợp dưới sự giám sát của bác sĩ điều trị [2], [4].
