Uống Metformin trị tiểu đường lâu năm: Có nguy cơ thiếu hụt B12?

Nhiều người bệnh đái tháo đường týp 2 uống metformin hàng ngày trong nhiều năm để giữ đường huyết ổn định. Đây là loại thuốc quen thuộc, giá rẻ và hiệu quả hàng đầu hiện nay [7, 8]. Tuy nhiên, không ít người sau một thời gian dài dùng thuốc bắt đầu xuất hiện cảm giác tê bì, châm chích bàn chân nhưng chỉ nghĩ do biến chứng tiểu đường gây ra ^[1].

Thực tế, uống metformin kéo dài có thể làm giảm khả năng hấp thu vitamin B12 qua đường tiêu hóa [2, 3]. Hậu quả là người bệnh đối mặt với nguy cơ thiếu hụt vitamin B12 [1, 3]. Tình trạng này dễ khiến các triệu chứng tổn thương thần kinh ngoại biên trở nên nặng nề hơn nếu không được phát hiện và can thiệp kịp thời [1, 2].

Vì sao metformin gây giảm hấp thu vitamin B12?

Vitamin B12 là dưỡng chất tan trong nước có nhiều trong thực phẩm nguồn gốc động vật, giữ vai trò quan trọng trong việc tổng hợp DNA và bảo vệ sợi thần kinh ^[2]. Bình thường, quá trình hấp thu vitamin B12 diễn ra chủ yếu ở đoạn cuối ruột non gọi là hồi tràng. Quá trình này phụ thuộc vào sự gắn kết của phức hợp vitamin B12 và yếu tố nội sinh với thụ thể màng tế bào ruột non thông qua ion canxi.

Khi người bệnh dùng metformin, thuốc gây cản trở hấp thu vitamin B12 tại đường tiêu hóa [2, 3]. Về mặt chuyển hóa tế bào, vitamin B12 tham gia vào quá trình biến đổi methylmalonyl-CoA thành succinyl-CoA và homocysteine thành methionine ^[1]. Khi thiếu hụt vitamin B12 do dùng metformin, nồng độ methylmalonic acid và homocysteine trong máu sẽ tăng cao ^[1]. Sự gia tăng này gây ảnh hưởng xấu lên hệ thống mạch máu lớn, đồng thời dẫn đến các biểu hiện bệnh lý về huyết học và thần kinh ngoại biên ^[1].

Nghiên cứu lớn khẳng định nguy cơ từ thời gian và liều dùng

Các nghiên cứu quy mô lớn gần đây đã phân tích chi tiết mối liên hệ giữa metformin và tình trạng sụt giảm vitamin B12.

Nghiên cứu công bố năm 2025 từ chương trình nghiên cứu All of Us thuộc Viện Y tế Quốc gia Hoa Kỳ (NIH) thực hiện phân tích hồi cứu cắt ngang trên 14.808 người trưởng thành mắc đái tháo đường týp 2 ^[3]. Trong đó, có 9.136 người dùng metformin và 5.609 người dùng kéo dài từ 4 năm trở lên ^[3]. Kết quả cho thấy người dùng metformin từ 4 năm trở lên có tỷ lệ thiếu vitamin B12 cao hơn 67% so với người không dùng thuốc, và cao hơn 38% so với người dùng dưới 4 năm ^[3]. Tỷ lệ mắc bệnh thần kinh ngoại biên ở nhóm dùng từ 4 năm cũng cao hơn 39% so với nhóm dùng ngắn hạn ^[3].

Một nghiên cứu công bố năm 2021 theo dõi trên dữ liệu cựu chiến binh lớn tuổi điều trị metformin dài hạn ghi nhận khoảng 25% người dùng metformin lâu năm bị thiếu hụt hoặc ở mức ranh giới thấp vitamin B12 ^[1]. Đáng chú ý, chỉ khoảng 30% người bệnh trong nhóm này được điều trị bổ sung vitamin B12 ^[1].

Tại Pakistan, một nghiên cứu mô tả cắt ngang công bố năm 2025 trên 320 bệnh nhân đái tháo đường dùng metformin tại phòng khám ngoại trú ghi nhận thực tế đáng báo động ^[4]. Trong số 329 người tham gia khảo sát, có tới 65,7% người bị thiếu hụt vitamin B12 (dưới 200 pg/mL), 24,3% ở mức ranh giới (200-300 pg/mL) và chỉ 10% giữ được mức bình thường trên 300 pg/mL ^[4]. Tình trạng này liên quan chặt chẽ đến tuổi tác cao, chỉ số khối cơ thể (BMI) lớn, thời gian mắc bệnh dài và thời gian dùng thuốc kéo dài ^[4].

Dữ liệu chi tiết từ nghiên cứu này chỉ rõ ảnh hưởng của liều lượng và thời gian ^[5]. Ở nhóm dùng dưới 6 tháng, có 62,5% người giữ được lượng B12 bình thường và chỉ 9,4% bị thiếu ^[5]. Nhưng khi thời gian dùng tăng lên từ 2 đến 3 năm, tỷ lệ thiếu hụt tăng lên 62,5%, và vọt lên 73% ở người dùng trên 4 năm ^[5]. Tương tự, ở liều 500 mg/ngày chỉ có 18,8% người thiếu, nhưng khi tăng liều lên 1.000 mg/ngày tỷ lệ thiếu là 62,5%, và dùng liều 1.000 đến 2.000 mg/ngày thì có đến 78,2% người bị thiếu B12 ^[5].

Tại Việt Nam, một nghiên cứu cắt ngang công bố năm 2024 thực hiện tại Bệnh viện Vinmec Central Park ghi nhận tỷ lệ thiếu hụt vitamin B12 ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 dùng metformin là 18,6% ^[6]. Sau khi hiệu chỉnh các yếu tố gây nhiễu, liều dùng metformin cao hơn mức trung vị là yếu tố độc lập liên quan đến thiếu hụt B12 với tỷ số chênh OR là 4,10 ^[6]. Đặc biệt, người dùng kéo dài từ 48 tháng trở lên kết hợp với liều từ 1.000 mg/ngày trở lên có nguy cơ thiếu B12 cao gấp 5,25 lần ^[6].

Nghiên cứu năm 2018 trên người cao tuổi sống tại các viện dưỡng lão cho thấy người dùng metformin từ 1.500 mg/ngày trở lên có nguy cơ thiếu B12 cao gấp 2,72 lần so với người dùng dưới 1.000 mg/ngày ^[7]. Người dùng thuốc trên 4 năm có nguy cơ cao gấp 3,00 lần so với người dùng dưới 2 năm ^[7]. Tỷ lệ thiếu B12 ở người dùng liều từ 1.500 mg/ngày kéo dài trên 2 năm lên tới 75,9%, cao gấp hơn 2 lần nhóm dùng liều thấp trong thời gian ngắn hơn ^[7].

Lợi ích hạ đường huyết và giới hạn của các bằng chứng

Metformin vẫn là thuốc điều trị bước đầu quan trọng cho hơn 100 triệu người trên toàn cầu vì tính an toàn cho tim mạch, không gây hạ đường huyết quá mức và giá thành hợp lý [7, 8]. Việc chỉ ra nguy cơ thiếu vitamin B12 không nhằm mục đích phủ nhận giá trị của thuốc, mà để ngăn ngừa các tác dụng phụ bị bỏ sót ^[2].

Hạn chế hiện nay là phần lớn các dữ liệu đến từ nghiên cứu cắt ngang hoặc quan sát hồi cứu [1, 3, 6, 7]. Các nghiên cứu này chỉ ra mối liên hệ nghịch giữa liều lượng, thời gian dùng thuốc với nồng độ vitamin B12, nhưng khó khẳng định hoàn toàn mối quan hệ nhân quả tuyệt đối. Đồng thời, một số nghiên cứu chưa đo lường đồng thời các chỉ dấu sinh học chức năng chuyên sâu như holotranscobalamin hay methylmalonic acid mà chỉ đo nồng độ B12 toàn phần trong huyết thanh ^[8].

Những hiểu lầm thường gặp về tê bì chân tay

Hiểu lầm phổ biến nhất là quy chụp mọi triệu chứng tê bì, mất cảm giác hoặc châm chích ở đầu chi cho biến chứng thần kinh đái tháo đường đơn thuần ^[1]. Bác sĩ và người bệnh thường bỏ qua yếu tố thiếu hụt vitamin B12 do thuốc, dẫn đến việc chỉ định thêm các thuốc điều trị thần kinh đắt đỏ và không cần thiết ^[1].

Một hiểu lầm khác là cho rằng khi bổ sung vitamin B12 thì mọi triệu chứng tổn thương thần kinh sẽ hồi phục hoàn toàn. Thiếu hụt vitamin B12 trong máu có thể đảo ngược được khi bù đủ chất, nhưng các tổn thương thoái hóa sợi trục thần kinh ngoại biên tiến triển có thể không thể hồi phục hoàn toàn [2, 8]. Ngoài ra, phần lớn các bằng chứng hiện tại cho thấy việc uống bổ sung vitamin B12 thông thường không cải thiện rõ rệt các triệu chứng thần kinh ngoại biên đã hình thành lâu ngày ^[1]. Do đó, việc theo dõi sớm có ý nghĩa phòng ngừa tổn thương không hồi phục ^[1].

Ai nên chủ động tầm soát định kỳ?

Người bệnh đái tháo đường đang dùng metformin cần chú ý kiểm tra định kỳ nồng độ vitamin B12 nếu thuộc các nhóm nguy cơ sau:

• Người dùng metformin liên tục từ 2 đến 4 năm trở lên [1, 4, 5, 7].
• Người đang dùng liều điều trị từ 1.000 mg đến 2.000 mg mỗi ngày [4, 7], đặc biệt là mức từ 1.500 mg/ngày trở lên ^[7].
• Người cao tuổi, người có chỉ số BMI cao hoặc thời gian mắc bệnh tiểu đường đã lâu năm [3, 5].
• Người có các biểu hiện thiếu máu hồng cầu to, mệt mỏi kéo dài hoặc xuất hiện cảm giác tê buốt, châm chích ở các chi [1, 2, 8].

Áp dụng thực tế và cách theo dõi an toàn

Người bệnh tuyệt đối không được tự ý ngừng uống metformin khi chưa có ý kiến của bác sĩ điều trị, vì thuốc đóng vai trò cốt lõi trong việc kiểm soát đường huyết và bảo vệ mạch máu [7, 8].

Thay vào đó, hãy chủ động trao đổi với bác sĩ để được làm xét nghiệm định lượng vitamin B12 trong các đợt khám định kỳ hàng năm [1, 3, 5]. Nếu kết quả xét nghiệm cho thấy nồng độ B12 huyết thanh dưới 200 pg/mL (mức thiếu hụt) hoặc trong khoảng 200-300 pg/mL (mức ranh giới), bác sĩ sẽ đưa ra phác đồ can thiệp phù hợp bằng đường uống hoặc đường tiêm ^[4].

Bên cạnh đó, việc xây dựng chế độ dinh dưỡng giàu vitamin B12 từ các thực phẩm như thịt nạc, cá, trứng, sữa và chế phẩm từ sữa là cần thiết ^[2]. Tuy nhiên, vì metformin gây cản trở hấp thu tại ruột ^[1], chế độ ăn đơn thuần đôi khi không đủ bù đắp lượng thiếu hụt, người bệnh vẫn cần sự tư vấn chuyên môn để dùng sản phẩm bổ sung đúng liều lượng.

Uống metformin lâu năm là giải pháp điều trị hiệu quả nhưng đòi hỏi sự cẩn trọng với nguy cơ thiếu hụt vitamin B12. Chủ động tầm soát nồng độ B12 định kỳ giúp người bệnh bảo vệ hệ thần kinh và duy trì chất lượng sống ổn định. Mọi thay đổi về liều dùng thuốc hạ đường huyết hoặc bổ sung vi chất đều cần có chỉ định trực tiếp từ bác sĩ chuyên khoa.