Axit Methylmalonic (MMA): Thước đo chuẩn xác hơn để phát hiện thiếu B12?

Nhiều người thường xuyên cảm thấy mệt mỏi, tê bì chân tay hoặc suy giảm trí nhớ đi xét nghiệm máu thấy lượng vitamin B12 vẫn nằm trong ngưỡng bình thường. Dù kết quả xét nghiệm cho thấy chỉ số bình thường, những tổn thương thần kinh do thiếu hụt vitamin B12 ở cấp độ mô vẫn có thể đang âm thầm diễn ra [3, 5].

Xét nghiệm đo axit methylmalonic (MMA) được xem là thước đo chuẩn xác và nhạy cảm hơn xét nghiệm vitamin B12 huyết thanh truyền thống để phát hiện sớm tình trạng thiếu hụt vitamin B12 [1, 5]. Đây là giải pháp hóa sinh phản ánh trực tiếp tình trạng thiếu hụt tại tế bào [3, 8].

Cơ chế sinh hóa khiến MMA phản ánh chuẩn xác thiếu hụt tế bào

Cơ thể người hoàn toàn phụ thuộc vào nguồn dinh dưỡng bên ngoài để có vitamin B12 do gen người không thể tự tổng hợp được dưỡng chất này ^[1]. Sau khi được hấp thu, vitamin B12 được vận chuyển trong máu nhờ các protein như haptocorrin (HC) và transcobalamin (TC) ^[1]. Khoảng 80% vitamin B12 trong máu gắn với haptocorrin, dạng không hữu dụng cho việc tiếp nhận tại mô tế bào ^[1]. Do đó, xét nghiệm đo tổng lượng vitamin B12 huyết thanh thường không phản ánh chính xác lượng vitamin B12 có hoạt tính sinh học [2, 8].

Ở cấp độ tế bào chất và ty thể, vitamin B12 đóng vai trò đồng yếu tố cho các phản ứng sinh hóa thiết yếu ^[1]. Dưới dạng adenosylcobalamin, B12 thúc đẩy enzyme chuyển đổi methylmalonyl-CoA thành succinyl-CoA để bổ sung cho chu trình axit tricarboxylic (chu trình TCA) ^[1]. Khi thiếu hụt B12 tế bào, phản ứng này bị đình trệ, dẫn đến sự tích tụ axit methylmalonic (MMA) trong máu và đào thải qua nước tiểu [3, 8].

Khác với homocysteine cần cả folate để chuyển hóa, quá trình chuyển hóa methylmalonyl-CoA chỉ cần vitamin B12 làm chất xúc tác mà không phụ thuộc vào các vitamin khác ^[1]. Do đó, sự gia tăng bất thường của MMA là chỉ dấu sinh học chuyên biệt cho tình trạng rối loạn chức năng chuyển hóa do thiếu vitamin B12 [5, 8].

Bằng chứng khoa học về độ nhạy và giá trị của MMA

Các nghiên cứu lâm sàng qua nhiều thập kỷ đã làm rõ độ chuẩn xác của xét nghiệm MMA so với xét nghiệm tổng B12 thông thường [1, 5].

Năm 1987, một nghiên cứu lâm sàng tiền cứu thực hiện trên 1.599 bệnh nhân liên tiếp nhằm đánh giá phương pháp đo axit methylmalonic trong nước tiểu bằng kỹ thuật sắc ký khí - khối phổ (GC-MS) ^[2]. Nghiên cứu theo dõi 75 người có nồng độ B12 huyết thanh thấp và 68 người có nồng độ bình thường; trong đó có 96 bệnh nhân đủ điều kiện đánh giá và 7 người thiếu B12 trên lâm sàng ^[2]. Kết quả cho thấy cả 7 bệnh nhân thiếu hụt lâm sàng đều có nồng độ MMA nước tiểu vượt quá 5 microgram/mg creatinine, đạt độ nhạy 100% ^[2]. Ở 89 bệnh nhân không thiếu hụt, 88 người có mức MMA từ 5 microgram/mg creatinine trở xuống, đạt độ đặc hiệu 99% và độ chính xác chung là 99% ^[2].

Năm 2005, các báo cáo tổng quan chẩn đoán khẳng định xét nghiệm huyết thanh truyền thống và nghiệm pháp Schilling cũ không còn đáp ứng tốt yêu cầu thực tế ^[3]. Giá trị dự đoán dương tính của nồng độ vitamin B12 huyết thanh thấp đối với tình trạng thiếu hụt thực tế ở mô là rất thấp ^[3]. Ngược lại, hầu như tất cả bệnh nhân thiếu vitamin B12 đều có sự gia tăng đáng kể nồng độ MMA và homocysteine, giúp MMA trở thành xét nghiệm có độ nhạy vượt trội ^[3].

Năm 2006, một nghiên cứu trên nhóm người cao tuổi từ 60 tuổi trở lên so sánh giá trị của vitamin B12 toàn phần và holotranscobalamin (holoTC) dựa trên nồng độ MMA và homocysteine ^[4]. Tỷ lệ B12 toàn phần thấp (< 148 pmol/L) chỉ chiếm 6,5% và holoTC thấp (< 35 pmol/L) chiếm 8,0%, trong khi lượng MMA tăng cao (> 350 nmol/L) xuất hiện ở 12,1% người tham gia ^[4]. Những cá nhân có đồng thời cả B12 toàn phần và holoTC thấp biểu hiện mức tăng MMA và homocysteine cao hơn rõ rệt (P < 0,001) ^[4].

Năm 2013, một nghiên cứu tại cơ sở dưỡng lão trên 218 người cao tuổi (độ tuổi trung vị là 80) phân tích các chỉ dấu sinh học đơn lẻ và thuật toán kết hợp ^[5]. Khi xét nghiệm đơn lẻ, MMA cho độ đặc hiệu tuyệt đối 100%, nhưng độ nhạy trong nhóm dân số này đạt 53% ^[5]. Khi phối hợp folate huyết thanh, folate hồng cầu, holoTC và kết thúc bằng xét nghiệm MMA, thuật toán đạt độ nhạy toàn diện 100% và độ đặc hiệu 90%, loại bỏ sự cần thiết của việc đo B12 toàn phần ^[5].

Gần đây nhất, nghiên cứu năm 2024 tiến hành trên 95 bệnh nhân thiếu máu hồng cầu to khẳng định axit methylmalonic là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán thiếu hụt vitamin B12 ^[6]. MMA phản ánh trực tiếp sự rối loạn chuyển hóa B12 ngay cả khi nồng độ B12 trong huyết thanh vẫn duy trì ở mức bình thường trên giấy xét nghiệm ^[6].

Lợi ích chẩn đoán sớm và những giới hạn cần lưu ý

Thiếu vitamin B12 là tình trạng phổ biến, ảnh hưởng khoảng 1,5% dân số nói chung và lên tới 10-15% ở nhóm người trên 60 tuổi ^[7]. Nếu không phát hiện kịp thời, người bệnh có thể phải đối mặt với các tổn thương thần kinh và huyết học không thể đảo ngược [3, 6]. Nồng độ axit methylmalonic tăng cao kéo dài còn liên quan đến suy giảm nhận thức, bệnh thận và viêm tụy ^[1]. Xét nghiệm MMA mang lại lợi ích lớn trong việc nhận diện sớm nguy cơ trước khi các biểu hiện lâm sàng nghiêm trọng xuất hiện ^[1].

Tuy nhiên, MMA cũng có những giới hạn nhất định. Xét nghiệm này đòi hỏi trang thiết bị chuyên sâu và chưa được triển khai tại tất cả các phòng xét nghiệm thông thường ^[5].

Ngoài ra, MMA huyết tương đào thải qua thận, do đó chức năng thận suy giảm có thể làm MMA tích tụ trong máu mà không hoàn toàn do thiếu B12 [6, 7]. Để khắc phục yếu tố gây nhiễu này, nghiên cứu năm 2020 trên 127 bệnh nhân có nồng độ B12 ở ranh giới nghi ngờ (201 - 350 ng/L) chỉ ra tỷ lệ axit methylmalonic/creatinine trong nước tiểu (uMMA/C) không bị phụ thuộc vào chức năng thận (p = 0,34) ^[7]. Ở ngưỡng 1,45 umol/mmol, tỷ lệ uMMA/C đạt độ đặc hiệu 87,9% (AUC 0,71), trở thành chỉ dấu hỗ trợ phân định thiếu hụt B12 ở người suy giảm chức năng thận ^[7].

Những hiểu lầm thường gặp về xét nghiệm vitamin B12

Nhiều người lầm tưởng rằng chỉ cần chỉ số vitamin B12 toàn phần nằm trong giới hạn tham chiếu là cơ thể đã đủ chất. Thực tế lâm sàng ghi nhận các triệu chứng sinh học và tổn thương thần kinh đặc trưng của thiếu B12 vẫn xảy ra ở những người có nồng độ B12 huyết tương bình thường hoặc nằm ở vùng ranh giới thấp từ 201 đến 350 ng/L [5, 6].

Một quan niệm sai lầm khác là homocysteine tăng đồng nghĩa với việc chắc chắn thiếu vitamin B12. Mặc dù homocysteine có độ nhạy cao (81%), độ đặc hiệu của chỉ số này thấp do nồng độ homocysteine còn bị chi phối bởi nồng độ folate và nhiều yếu tố chuyển hóa khác [4, 8]. Ngược lại, MMA có độ chuyển hóa đặc hiệu với B12 cao hơn nhiều ^[1].

Những đối tượng cần thận trọng và kiểm tra chuyên sâu

Người cao tuổi là nhóm nguy cơ hàng đầu do tỷ lệ thiếu hụt cao (10-15% ở người trên 60 tuổi) và khả năng hấp thu cobalamin suy giảm [4, 6].

Bệnh nhân mắc hội chứng kém hấp thu, người có chế độ ăn uống không đầy đủ hoặc người bệnh thiếu máu hồng cầu to cần được đánh giá sớm các chỉ dấu chuyển hóa [5, 8].

Những người có kết quả xét nghiệm B12 toàn phần nằm trong vùng ranh giới xám (khoảng 201 - 350 ng/L hoặc holoTC trong khoảng 23 - 75 pM) nhưng vẫn xuất hiện triệu chứng mệt mỏi, suy giảm trí nhớ, rối loạn cảm giác thần kinh nên thực hiện xét nghiệm MMA bước hai để tránh bỏ sót 18% các trường hợp thiếu hụt [6, 7].

Bệnh nhân có bệnh lý suy thận cần thông báo rõ tình trạng sức khỏe cho bác sĩ khi đọc kết quả MMA huyết tương, hoặc ưu tiên kiểm tra tỷ lệ MMA/creatinine nước tiểu để tránh kết quả dương tính giả do suy giảm bài tiết qua thận [6, 7].

Hướng dẫn theo dõi và áp dụng thực tế

Khi nghi ngờ thiếu hụt B12, quy trình kiểm tra tối ưu theo khuyến cáo là áp dụng chiến lược hai bước: bắt đầu bằng việc đo holotranscobalamin (B12 hoạt tính) hoặc B12 huyết thanh, sau đó đo tiếp MMA nếu kết quả nằm trong khoảng nghi ngờ [6, 7].

Đối với bệnh nhân có nồng độ creatinine huyết thanh tăng cao, việc theo dõi mức độ suy giảm MMA sau một đợt bổ sung vitamin B12 là phương pháp hữu ích giúp bác sĩ xác định chính xác tình trạng thiếu hụt trước đó ^[8].

Bên cạnh chẩn đoán, chế độ dinh dưỡng đóng vai trò cốt lõi vì cơ thể không thể tự sản xuất cobalamin ^[1]. Người dân cần duy trì khẩu phần ăn cân bằng, bổ sung đủ các thực phẩm tự nhiên giàu vitamin B12 như thịt, cá, trứng, sữa hoặc sử dụng thực phẩm tăng cường. Nếu áp dụng chế độ thuần chay hoặc có bệnh lý đường tiêu hóa gây cản trở hấp thu, người bệnh cần tham khảo ý kiến bác sĩ chuyên khoa để lựa chọn dạng bổ sung và liều lượng phù hợp, không tự ý dùng các chế phẩm bổ sung liều cao kéo dài khi chưa có chỉ định y tế.

Đo axit methylmalonic là công cụ sinh hóa nhạy bén, giúp phát hiện chính xác tình trạng thiếu hụt vitamin B12 ở cấp độ mô ngay cả khi xét nghiệm máu thông thường cho kết quả bình thường [1, 5]. Việc hiểu đúng giá trị của MMA giúp người bệnh và bác sĩ can thiệp điều trị kịp thời, ngăn ngừa tổn thương thần kinh không hồi phục [3, 5]. Khi có các dấu hiệu nghi ngờ kéo dài, người bệnh nên chủ động tham vấn nhân viên y tế để thực hiện chiến lược xét nghiệm toàn diện và an toàn.