Gen BCMO1 hoạt động kém: Vì sao có người không chuyển hóa được beta-carotene?

Nhiều người chăm chỉ ăn rau củ màu cam đỏ như cà rốt, bí đỏ để bổ sung vitamin A nhưng cơ thể vẫn thiếu hụt dưỡng chất này. Ngược lại, có trường hợp càng uống nhiều nước ép cà rốt thì da bàn tay, bàn chân càng nhanh vàng đậm.

Thực tế, không phải cơ thể ai cũng chuyển hóa hiệu quả tiền chất beta-carotene từ thực vật thành dạng vitamin A có hoạt tính sinh học ^[1]. Nguyên nhân cốt lõi xuất phát từ sự khác biệt trong bộ mã di truyền, cụ thể là các đa hình đơn nucleotide (SNP) làm suy giảm hoạt tính của enzyme BCMO1 [1, 2].

Beta-carotene và vai trò sống còn của enzyme BCMO1

Trong chế độ ăn uống hằng ngày, beta-carotene là carotenoid tiền vitamin A dồi dào nhất ^[2]. Khi đi vào cơ thể, chất này cần được cắt đôi để tạo thành hai phân tử all-trans-retinal (tiền chất trực tiếp của retinol) ^[3]. Ở động vật có vú, beta-carotene 15,15'-monooxygenase 1 (viết tắt là BCMO1) được xem là enzyme chủ chốt, gần như duy nhất chịu trách nhiệm cho quá trình phân cắt này [3, 6].

BCMO1 là một protein nằm trong tế bào chất ^[3]. Khác với enzyme BCDO2 nằm ở ty thể chuyên phân cắt tại vị trí 9',10' và có phổ cơ chất rộng, BCMO1 chỉ tập trung xử lý các carotenoid tiền vitamin A ^[3]. Bên cạnh ruột non, BCMO1 còn biểu hiện ở các mô khác, tham gia điều hòa chuyển hóa retinoid phục vụ quá trình phát triển phôi và chuyển hóa lipid ^[3].

Dù vậy, khả năng hấp thu và chuyển hóa beta-carotene thành retinal giữa các cá thể người có sự dao động cực kỳ lớn [1, 2, 3]. Các nghiên cứu ước tính có tới 45% người khỏe mạnh thuộc nhóm "kém đáp ứng" hoặc chuyển hóa kém đối với lượng beta-carotene nạp vào từ thực phẩm [1, 2].

Các đột biến SNP làm giảm hiệu suất cắt tiền chất

Sự khác biệt rõ rệt này được giải mã thông qua sự xuất hiện của các đa hình đơn nucleotide (SNP) trên gen BCMO1 [1, 2]. Đột biến điểm khiến cấu trúc hoặc số lượng enzyme sản sinh ra bị biến đổi, dẫn đến tốc độ phân cắt phân tử giảm mạnh [1, 2].

Nghiên cứu công bố năm 2009 trên các nữ tình nguyện viên khỏe mạnh đã tiến hành giải trình tự toàn bộ vùng mã hóa của gen BCMO1 ^[1]. Nhóm tác giả phát hiện hai SNP không đồng nghĩa rất phổ biến:

• Biến thể R267S (mã số rs12934922) với tần suất alen 42% ^[1].
• Biến thể A379V (mã số rs7501331) với tần suất alen 24% ^[1].

Khi thử nghiệm hóa sinh in vitro đối với thể đột biến kép 267S + 379V tái tổ hợp, hoạt tính xúc tác của enzyme BCMO1 suy giảm tới 57% (P<0.001) ^[1]. Đánh giá thực nghiệm lâm sàng trên người mang alen biến thể 379V đơn lẻ cho thấy tỷ lệ retinyl palmitate:beta-carotene trong phần lipoprotein giàu triglyceride giảm 32% (P=0.005), nồng độ beta-carotene lúc đói tăng 160% (P=0.025) ^[1]. Ở những phụ nữ mang đồng thời cả hai alen biến thể 267S + 379V, tỷ lệ chuyển đổi này sụt giảm sâu tới 69% (P=0.001), khiến lượng beta-carotene ứ đọng lúc đói tăng vọt lên 240% (P=0.041) ^[1].

Năm 2012, một nghiên cứu tiếp theo khảo sát khu vực khởi động phía thượng nguồn (5' upstream) của gen BCMO1 trên các nữ tình nguyện viên ^[2]. Các nhà khoa học xác định thêm 3 biến thể làm suy giảm nghiêm trọng hoạt tính xúc tác của BCMO1:

• Biến thể rs6420424 làm giảm 59% hoạt tính ^[2].
• Biến thể rs11645428 làm giảm 51% hoạt tính ^[2].
• Biến thể rs6564851 làm giảm 48% hoạt tính ^[2].

Tỷ lệ retinyl palmitate:beta-carotene tương quan nghịch với alen G của rs11645428 (r = -0.44; P = 0.018), tương quan thuận với alen G của rs6420424 (r = 0.53; P = 0.004) và alen T của rs6564851 (r = 0.41; P = 0.028) ^[2]. Đáng chú ý, tần suất mang các alen này biến thiên rất mạnh theo chủng tộc: rs6420424 từ 43 đến 84%, rs11645428 từ 52 đến 100%, và rs6564851 từ 19 đến 67% ^[2].

Ngoài ra, yếu tố phiên mã ISX đặc hiệu tại ruột cũng đóng vai trò then chốt điều hòa sản xuất vitamin A ^[4]. Khi retinoic acid (chất chuyển hóa từ retinal) xuất hiện, ISX sẽ bám vào vùng khởi động của gen BCMO1 để ức chế phiên mã ^[4]. Một SNP phổ biến nằm ngay vị trí liên kết của ISX trên vùng khởi động gen BCMO1 ở người làm giảm tốc độ chuyển đổi và làm tăng lượng beta-carotene tự do tích lũy trong máu khi đói ^[4].

Tác động tới nồng độ các carotenoid khác trong máu

Biến đổi ở BCMO1 không chỉ ảnh hưởng đến việc thiếu hay thừa vitamin A mà còn làm xáo trộn nồng độ các chất chống oxy hóa khác ^[5].

Một nghiên cứu năm 2014 sử dụng phương pháp liên kết toàn bộ hệ gen (GWAS) ghi nhận biến thể rs6564851 có mối liên hệ mạnh nhất với nồng độ beta-carotene lưu hành ^[5]. Người mang alen G của rs6564851 sở hữu nồng độ beta-carotene trong huyết tương cao hơn ^[5]. Tuy nhiên, bản thân SNP này chỉ giải thích được dưới 2% sự biến thiên nồng độ chất này trong máu ^[5].

Biến thể trên cũng liên quan đến sự phân bổ các carotenoid khác: làm tăng nồng độ alpha-carotene, nhưng lại làm giảm nồng độ lutein, zeaxanthin và lycopene trong huyết tương ^[5]. Việc tính toán điểm số đa gen có trọng số (weighted gene scores) cho thấy các biến thể BCMO1 tác động riêng rẽ lên từng loại carotenoid, trong khi mức độ ảnh hưởng đến tổng lượng carotenoid toàn phần trong máu thì ít hơn ^[5].

Hiểu lầm thường gặp và giới hạn bằng chứng

Nhiều người lầm tưởng cơ thể tích tụ nhiều beta-carotene thì nguy cơ mắc ung thư sẽ tự động giảm đi. Năm 2014, một nghiên cứu trên quy mô lớn từ Liên minh Nghiên cứu Bệnh ung thư Vú và Tuyến tiền liệt (BPC3) thuộc Viện Ung thư Quốc gia Mỹ đã kiểm tra 4 SNP trên gen BCMO1 ở 9.226 bệnh nhân ung thư vú và 10.420 đối chứng ^[6]. Kết quả chỉ ra cả các SNP đơn lẻ lẫn điểm số đa gen có trọng số đều không liên quan đến nguy cơ ung thư vú (tỷ số chênh OR so sánh các ngũ phân vị cực trị là 1.04 đối với beta-carotene và 0.92 đối với retinol) ^[6].

Nghiên cứu thực nghiệm trên chuột biến đổi gen Bcmo1-/- năm 2011 cũng cho thấy beta-carotene dư thừa chưa chuyển hóa có thể gây tác động bất ngờ ^[7]. Bổ sung liều cao beta-carotene làm thay đổi biểu hiện gen ở mô phổi theo hai hướng đối nghịch nhau giữa chuột đực và chuột cái, đồng thời làm tăng nồng độ testosterone và thay đổi con đường sinh tổng hợp steroid ở chuột đực thiếu hụt BCMO1 ^[7]. Điều này gợi ý rằng cơ địa mang gen BCMO1 kém có thể phản ứng khác biệt với liều bổ sung carotenoid đậm đặc ^[7].

Về mặt dữ liệu, các nghiên cứu chuyên sâu về hiệu suất chuyển đổi bằng men BCMO1 trực tiếp phần lớn mới được thực hiện trên nhóm cỡ mẫu nữ tình nguyện viên [1, 2]. Cần thêm các công trình quy mô toàn diện trên nhiều nhóm đối tượng để đánh giá hết tác động toàn thân.

Ai nên thận trọng với nguồn bổ sung thực vật?

Dựa trên các phát hiện di truyền, những nhóm sau cần đặc biệt lưu tâm:

• Người ăn chay trường chỉ phụ thuộc hoàn toàn vào rau củ để lấy tiền vitamin A. Nếu thuộc nhóm mang biến thể kép 267S + 379V hoặc các alen bất lợi của rs6420424, rs11645428, rs6564851, khả năng tạo vitamin A có thể giảm một nửa đến hai phần ba [1, 2].
• Người có biểu hiện vàng da do ứ đọng beta-carotene khi ăn nhiều thực vật màu cam đỏ nhưng vẫn gặp các triệu chứng thiếu hụt vitamin A (khô mắt, quáng gà, giảm miễn dịch).
• Phụ nữ mang thai và cho con bú cần bổ sung vitamin A nhưng thuộc nhóm nguy cơ thiếu hụt, cần cân nhắc nguồn dinh dưỡng thay vì chỉ dựa vào tiền chất thực vật ^[7].

Áp dụng thực tế để đảm bảo đủ vitamin A

Để khắc phục rào cản từ khiếm khuyết gen BCMO1, người tiêu dùng nên điều chỉnh chế độ ăn uống thông minh:

• Bổ sung nguồn vitamin A tạo sẵn (preformed vitamin A): Người kém chuyển hóa không nên chỉ dựa vào cà rốt hay cà chua. Nên đưa vào khẩu phần các thực phẩm chứa retinol hoạt tính từ động vật như lòng đỏ trứng, gan động vật, sữa và các sản phẩm từ sữa nguyên kem.
• Tối ưu hóa khả năng hấp thu: Beta-carotene là vi chất tan trong dầu ^[7]. Nếu dùng thực vật, hãy chế biến kèm chất béo lành mạnh (dầu ô liu, dầu hạt) để tăng hiệu suất hấp thu qua thành ruột.
• Không tự ý dùng thực phẩm chức năng liều cao: Người nghi ngờ mang gen chuyển hóa kém không nên tự ý uống viên bổ sung beta-carotene đơn chất liều cao kéo dài, tránh gây tích tụ nồng độ carotenoid bất thường trong máu [1, 4]. Khi nghi ngờ thiếu chất hoặc có bệnh lý nền, hãy trao đổi trực tiếp với bác sĩ hoặc chuyên gia dinh dưỡng để được chỉ định xét nghiệm và dùng liều an toàn.

Sự đa dạng di truyền trên gen BCMO1 là minh chứng rõ ràng cho thấy không có một công thức dinh dưỡng nào hoàn hảo cho tất cả mọi người. Lắng nghe cơ thể và phối hợp cân bằng giữa thực phẩm giàu tiền chất thực vật và vitamin A từ động vật là giải pháp an toàn, hiệu quả nhất cho sức khỏe dài lâu.