Nhiều người thường phàn nàn về chứng đầy bụng, khó tiêu kéo dài hoặc nghi ngờ mình mắc phải hội chứng rò rỉ ruột sau khi đọc các thông tin sức khỏe trên mạng xã hội. Thắc mắc lớn nhất hiện nay là liệu việc bổ sung lợi khuẩn (probiotic) có thực sự giúp hàn gắn các tổn thương và làm lành niêm mạc ruột hay không.
Câu trả lời dựa trên bằng chứng khoa học thực nghiệm là: hiện chưa có đủ cơ sở để khẳng định mọi loại probiotic đều làm lành được niêm mạc ruột; thậm chí thực nghiệm cho thấy cả vi khuẩn gây bệnh lẫn vi khuẩn không gây bệnh đều có thể kích thích niêm mạc tiết ra zonulin – loại protein làm phân rã các mối liên kết chặt ở thành ruột [1].
Cấu trúc liên kết chặt và chức năng hàng rào bảo vệ ruột
Hàng rào biểu mô ruột đóng vai trò như phòng tuyến đầu tiên của cơ thể nhằm ngăn chặn sự xâm nhập của các kháng nguyên lạ từ bên ngoài [2]. Các liên kết chặt (tight junctions) là cấu trúc protein giữ vai trò trọng yếu trong việc duy trì chức năng vững chắc của thành ruột [2]. Đây là ranh giới kiểm soát sự di chuyển qua lại của dịch, các phân tử kích thước lớn cũng như bạch cầu giữa lòng ruột và hệ tuần hoàn [3].
Về mặt giải phẫu vi thể, phức hợp liên kết chặt phân bố ở vùng cực đỉnh của tế bào biểu mô ruột, bao gồm các thành phần protein chính như claudin-1, occludin và protein liên kết chặt 1 [4]. Gen tjp1 chịu trách nhiệm mã hóa protein zonula-occludens 1 (ZO-1), một thành phần cốt lõi để thiết lập nên cấu trúc liên kết chặt hoàn chỉnh [4]. Phức hợp claudin-occludin-ZO1 giúp phân định cực đỉnh và cực đáy của tế bào biểu mô ruột, đảm bảo tính toàn vẹn và phân cực mô học [4].
Cấu trúc liên kết chặt không phải là những mối nối xơ cứng cố định, mà là các cấu trúc động tham gia vào quá trình vận chuyển chọn lọc nước và chất điện giải qua biểu mô [3]. Khi các liên kết này bị lỏng lẻo, con đường vận chuyển cạnh tế bào bị mở rộng, tạo điều kiện cho các phân tử lạ xâm nhập sâu vào tổ chức dưới niêm mạc [5].
Zonulin: Protein then chốt điều hòa tính thấm niêm mạc
Để hiểu rõ cơ chế tổn thương thành ruột, các nhà khoa học đã tập trung tìm hiểu zonulin, một protein nội sinh thuộc họ haptoglobin [5]. Zonulin là protein sinh lý duy nhất được phát hiện trong cơ thể người có khả năng điều hòa có hồi phục trạng thái đóng mở của các liên kết chặt [2]. Phân tử này có cấu trúc tương đồng với độc tố Zonula occludens do vi khuẩn phẩy khuẩn tả Vibrio cholerae tiết ra [6].
Zonulin được nhận diện và phân lập lần đầu tiên từ mô ruột của thai nhi và người trưởng thành thông qua kỹ năng kháng thể tinh chế và thí nghiệm buồng Ussing [3]. Về mặt sinh hóa, zonulin còn được gọi là tiền haptoglobin 2 [4]. Khi nồng độ zonulin tăng cao, protein này gắn vào thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) thông qua thụ thể hoạt hóa proteinase 2 (PAR-2) [7]. Quá trình này kích hoạt chuỗi truyền tín hiệu nội bào qua protein kinase C, dẫn đến phản ứng trùng hợp actin và phosphoryl hóa các protein liên kết [4].
Hậu quả của chuỗi phản ứng trên là sự sắp xếp lại các sợi actin nội bào, làm ngắt kết nối protein ZO-1 ra khỏi phức hợp liên kết chặt [7]. Khi protein ZO-1 bị tách rời, cấu trúc liên kết lỏng lẻo dần, dẫn tới hiện tượng tăng tính thấm biểu mô ruột và tạo ra khe hở giữa các tế bào [1].
Bằng chứng thực nghiệm: Vi khuẩn tác động thế nào đến thành ruột?
Quan niệm phổ biến cho rằng vi khuẩn có lợi sẽ ngay lập tức làm bền chặt niêm mạc, tuy nhiên các thí nghiệm chuyên sâu lại ghi nhận phản ứng phức tạp hơn nhiều từ phía vật chủ. Một nghiên cứu công bố năm 2002 thực hiện trên mô ruột non động vật có vú và đơn lớp tế bào nuôi cấy đã theo dõi sự thay đổi khi tiếp xúc với các chủng vi khuẩn đường ruột khác nhau [1]. Các nhà nghiên cứu phát hiện thấy ruột non tiết ra zonulin bất kể vi khuẩn tiếp xúc là vi khuẩn gây bệnh hay vi khuẩn không gây bệnh [1].
Hiện tượng tiết zonulin chỉ xảy ra ở bề mặt lòng ruột non và dẫn tới sự suy giảm điện trở xuyên biểu mô (TEER), phản ánh tình trạng phân rã liên kết chặt qua sự dịch chuyển của protein ZO-1 [1]. Tác động này không phụ thuộc vào độc lực của chủng vi sinh vật được thử nghiệm [1]. Các nhà khoa học nhận định phản ứng mở rộng khoảng gian bào này có thể là cơ chế phòng vệ tự nhiên của cơ thể nhằm tạo dòng dịch rửa trôi vi khuẩn bám dính ở niêm mạc [1].
Một nghiên cứu tổng quan công bố năm 2021 tiếp tục củng cố dữ liệu này khi chỉ ra rằng việc gia tăng tính thấm gian bào và ngắt kết nối ZO-1 xảy ra ở nhiều loài động vật tiếp xúc với các chủng vi khuẩn khác nhau [7]. Ngoài ra, các chủng vi khuẩn như E. coli hay Prevotella spp. khi được tế bào biểu mô nhận diện cũng gây giải phóng zonulin [4]. Trong mô hình thực nghiệm bệnh nha chu gây ra bởi P. gingivalis qua đường uống, vi khuẩn này làm giảm đáng kể mức độ biểu hiện của các protein liên kết then chốt gồm tjp1, claudin-1 và occludin, đồng thời làm tăng nồng độ nội độc tố trong huyết thanh [4].
Mối liên hệ giữa tổn thương liên kết chặt và các bệnh lý
Sự phá vỡ cấu trúc liên kết chặt không chỉ đơn thuần là hiện tượng cục bộ tại đường tiêu hóa mà còn liên quan mật thiết đến nhiều bệnh cảnh lâm sàng. Nồng độ zonulin biểu hiện tăng cao rõ rệt trong các mô ruột ở giai đoạn cấp tính của bệnh Celiac, thời điểm mà các mối liên kết chặt bị mở toang và tính thấm thành ruột tăng cao [6]. Bên cạnh vi khuẩn, thành phần gliadin có trong gluten cũng kích hoạt thụ thể CXCR3 kết hợp với MyD88, thúc đẩy giải phóng zonulin và làm lỏng lẻo niêm mạc [7].
Tình trạng suy giảm chức năng liên kết chặt dẫn đến tăng tính thấm ruột quá mức đã được ghi nhận trong cơ chế sinh bệnh của nhiều hội chứng cấp và mạn tính [8]. Dữ liệu y văn cho thấy sự thoái hóa liên kết chặt xuất hiện trong hội chứng đáp ứng viêm toàn thân (SIRS), viêm ruột từng vùng, đái tháo đường týp 1, hen phế quản và tự kỷ [8]. Khi hàng rào bảo vệ bị suy yếu, các kháng nguyên và vi khuẩn có thể dịch chuyển qua thành ruột, kích hoạt phản ứng miễn dịch dị thường và gây viêm hệ thống [2].
Ở nhóm bệnh dị ứng, các đánh giá tính thấm ruột qua nghiệm pháp lactulose:mannitol ghi nhận khoảng 40% đối tượng dị ứng thức ăn trên 6 tuổi bị tăng tính thấm [8]. Trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ bị dị ứng thức ăn ở độ tuổi trung bình 2,3 ± 1,6 tuổi cũng cho thấy tình trạng gia tăng tính thấm thành ruột [8]. Đáng chú ý, nồng độ zonulin lưu hành trong huyết thanh ở trẻ em mắc viêm da cơ địa cao hơn đáng kể so với nhóm trẻ chứng khỏe mạnh [8].
Giới hạn nghiên cứu và những hiểu lầm thường gặp
Hiểu lầm phổ biến nhất là đánh đồng mọi tình trạng tăng nồng độ zonulin với một trạng thái bệnh lý nguy hiểm cần phải triệt tiêu ngay lập tức. Các nghiên cứu chỉ rõ việc kích hoạt con đường zonulin và điều chỉnh tính thấm ruột đôi khi chỉ là phản ứng không đặc hiệu nhằm duy trì trạng thái cân bằng nội môi trước các kích thích vi sinh vật [7]. Do đó, nồng độ zonulin cao không phải lúc nào cũng chuyển thành một bệnh cảnh lâm sàng tổn thương vĩnh viễn [7].
Bên cạnh đó, việc suy diễn rằng uống men vi sinh bổ sung sẽ trực tiếp hàn gắn các liên kết ZO-1 hay occludin chưa được kiểm chứng đầy đủ ở quy mô lâm sàng toàn diện trên người. Các dữ liệu về sự phân rã hay củng cố protein liên kết chặt phần lớn đến từ mô hình buồng Ussing ex vivo, nuôi cấy tế bào đơn lớp hoặc mô hình thí nghiệm trên động vật [1]. Các can thiệp dinh dưỡng cần xem xét cụ thể từng chất; chẳng hạn như can thiệp bổ sung khoáng chất zeolite trên người tập luyện sức bền ghi nhận giảm nồng độ zonulin trong phân nhưng không làm thay đổi protein alpha1-antitrypsin [5].
Nghiên cứu về vai trò bệnh sinh của con đường zonulin trong các bệnh cơ quan xa như bệnh thận hiện cũng mới chỉ ở giai đoạn sơ khởi [2]. Do đó, việc tự ý gán ghép các triệu chứng tiêu hóa mơ hồ vào tổn thương rò rỉ ruột để tự điều trị bằng các chế phẩm bổ sung đắt tiền là thiếu căn cứ khoa học vững chắc.
Nhóm đối tượng cần thận trọng trước các sản phẩm đường ruột
Bệnh nhân mắc các bệnh tự miễn đã được xác định, đặc biệt là bệnh Celiac, cần hết sức thận trọng và tuân thủ chế độ kiêng gluten nghiêm ngặt thay vì chỉ dựa vào men vi sinh [6]. Thành phần gliadin trong lúa mì tác động trực tiếp lên thụ thể tế bào ruột gây giải phóng zonulin liên tục, khiến tình trạng rò rỉ nghiêm trọng hơn nếu không loại trừ căn nguyên [7].
Trẻ nhỏ có cơ địa dị ứng thức ăn hoặc mắc viêm da cơ địa cũng là đối tượng cần theo dõi y tế chặt chẽ [8]. Do niêm mạc ruột của trẻ ở độ tuổi 2,3 ± 1,6 tuổi có thể đang trong giai đoạn nhạy cảm và tăng tính thấm, việc tùy tiện bổ sung các chủng vi khuẩn sống không rõ nguồn gốc có thể gây rối loạn thêm hệ vi sinh bản địa [8]. Phụ huynh không nên tự ý dùng men vi sinh liều cao khi chưa có chỉ định chuyên môn từ bác sĩ nhi khoa.
Những người mắc các bệnh lý viêm ruột mạn tính, hội chứng đáp ứng viêm toàn thân hoặc bệnh nhân suy giảm miễn dịch cần tránh tự ý can thiệp bổ sung lợi khuẩn [8]. Khi các mối liên kết chặt đang bị thoái hóa nặng, nguy cơ dịch chuyển vi khuẩn qua thành ruột vào máu gây nhiễm khuẩn là mối đe dọa có thật trên lâm sàng [2].
Cách tiếp cận thực tế giúp bảo vệ niêm mạc ruột
Để duy trì cấu trúc hàng rào biểu mô bền vững, giải pháp an toàn hàng đầu là giảm thiểu các yếu tố kích thích quá trình giải phóng zonulin không cần thiết. Người tiêu dùng cần duy trì vệ sinh an toàn thực phẩm để hạn chế tiếp xúc với các chủng vi khuẩn đường ruột lạ hoặc vi khuẩn gây bệnh, vốn là nguyên nhân kích hoạt thụ thể bề mặt ruột tiết zonulin [1].
Chế độ ăn uống cần đa dạng các loại thực phẩm tự nhiên giàu chất xơ hòa tan để nuôi dưỡng hệ sinh thái vi sinh đường ruột ổn định. Tình trạng mất cân bằng hệ vi sinh đường ruột (dysbiosis) là điều kiện thuận lợi làm tăng nồng độ zonulin trong lòng ruột, dẫn tới tái phân bố và phá vỡ các liên kết chặt [4]. Giữ cho hệ vi sinh ổn định giúp kiểm soát các chủng như Prevotella hay E. coli không phát triển quá mức [4].
Nếu muốn bổ sung lợi khuẩn qua thực phẩm lên men hoặc chế phẩm sinh học, người dùng nên tham khảo ý kiến bác sĩ chuyên khoa tiêu hóa để lựa chọn chủng đã có bằng chứng khoa học rõ ràng. Tuyệt đối không xem probiotic là thuốc chữa bách bệnh có thể thay thế phác đồ điều trị chuẩn của các bệnh lý viêm ruột hay thận mạn tính [2].
Tóm lại, cấu trúc liên kết chặt ở niêm mạc ruột là một hệ thống phòng thủ tinh vi được điều hòa chặt chẽ bởi nhiều yếu tố nội sinh và ngoại sinh, trong đó có protein zonulin [2]. Các dữ liệu thực nghiệm cho thấy vi khuẩn đường ruột có tác động hai chiều lên niêm mạc và chưa có bằng chứng xác thực việc bổ sung probiotic tùy tiện có thể tự động vá lành các tổn thương liên kết chặt [1]. Người dân cần duy trì lối sống lành mạnh, ăn chín uống sôi và chủ động thăm khám y tế khi có rối loạn tiêu hóa kéo dài thay vì tin vào những lời quảng cáo thổi phồng.
