Nhãn 'PA-free' trên thực phẩm chức năng Butterbur có ý nghĩa gì?

Butterbur và dấu ấn trên thị trường thực phẩm bổ sung

Nhiều người khi tìm kiếm các giải pháp tự nhiên cho chứng đau nửa đầu hoặc viêm mũi dị ứng thường được giới thiệu về butterbur, một loài thảo dược có tên khoa học là Petasites hybridus hoặc Petasites japonicus ^[1], ^[2]. Tuy nhiên, khi nhìn vào bao bì của các sản phẩm chiết xuất thương mại uy tín, người tiêu dùng hầu như luôn bắt gặp một dòng chữ nổi bật: "PA-free".

Dòng chữ này không đơn thuần là một chiêu thức quảng cáo tiếp thị nhằm thu hút người mua. Đó là lời cam kết kỹ thuật bắt buộc để khẳng định sản phẩm đã loại bỏ nhóm độc tố nguy hiểm có thể hủy hoại tế bào gan ^[3].

Để hiểu rõ vì sao dòng chữ nhỏ bé ấy lại quyết định ranh giới giữa một thảo dược hỗ trợ sức khỏe và một sản phẩm gây hại, chúng ta cần nhìn sâu vào thành phần hóa học tự nhiên của loài thực vật này.

Nhãn 'PA-free' là gì và tại sao lại mang tính sống còn?

Thuật ngữ "PA-free" là chữ viết tắt của "Pyrrolizidine Alkaloids-free", nghĩa là hoàn toàn không chứa hoặc đã loại bỏ pyrrolizidine alkaloids xuống dưới ngưỡng đo lường an toàn ^[3], ^[4]. Pyrrolizidine alkaloids là một nhóm hợp chất tự nhiên được tổng hợp trong nhiều loài thực vật nhưng lại có độc tính rất cao đối với động vật và con người ^[3], ^[5].

Trong quá khứ, việc bỏ qua các thành phần tự nhiên có khả năng gây tác dụng phụ tiêu cực trong thực vật được xem là một sai lầm lớn của ngành sản xuất thực phẩm chức năng ^[3]. Đối với butterbur, mặc dù loài cây này đã được sử dụng nhiều năm như một loại thảo dược chống co thắt và chống viêm, hàm lượng alkaloid gây độc cho gan chính là rào cản lớn nhất hạn chế việc sử dụng trực tiếp loài cây này trong tự nhiên ^[3].

Chính vì vậy, quy trình tinh chế hiện đại đòi hỏi các nhà sản xuất phải áp dụng các bước chiết xuất đặc biệt nhằm tách lọc toàn bộ các pyrrolizidine alkaloids nguy hiểm này ^[4], ^[6]. Một sản phẩm chỉ được dán nhãn "PA-free" khi nó vượt qua các xét nghiệm phân tích nghiêm ngặt, bảo đảm rằng người dùng nhận được các hoạt chất sinh học có lợi mà không phải đối mặt với nguy cơ ngộ độc gan ^[3], ^[6].

Pyrrolizidine alkaloids: Mối hiểm họa tiềm ẩn đối với tế bào gan

Các pyrrolizidine alkaloids không no khi đi vào cơ thể người có thể dẫn đến những tổn thương gan nghiêm trọng ^[5]. Các nghiên cứu độc học ghi nhận hợp chất này có thể gây ra hội chứng tắc nghẽn xoang gan, cùng nhiều sự cố ngộ độc cấp tính và bán cấp tính với tỷ lệ mắc bệnh và tử vong cao ^[5].

Không chỉ gây ngộ độc ở người, thực vật chứa hàm lượng PA không no cao còn là nguyên nhân trực tiếp dẫn tới tử vong ở gia súc khi gặm cỏ ^[5]. Mức độ độc hại của nhóm alkaloid này lớn tới mức Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) đã đưa ra khuyến nghị cần giảm thiểu tối đa việc phơi nhiễm PA ở người ^[5].

Trong cây butterbur tự nhiên, cả phần rễ củ và lá đều có thể chứa các alkaloid này cùng các dạng N-oxide tương ứng của chúng ^[3]. Khi các alkaloid này xâm nhập vào hệ tuần hoàn, chúng sẽ được gan chuyển hóa và tạo ra các chất trung gian làm tổn thương mô gan ^[3], ^[7].

Đáng chú ý, các nghiên cứu chuyên sâu đã khẳng định rằng các PA hoàn toàn không đóng góp bất kỳ vai trò nào vào hoạt tính dược lý hay hiệu quả hỗ trợ điều trị của cây butterbur ^[6]. Chúng tồn tại thuần túy như một mối lo ngại về mặt an toàn sinh học ^[6].

Các nghiên cứu khoa học nói gì về độc tính và độ an toàn?

Để làm rõ bức tranh an toàn của butterbur, hàng loạt nghiên cứu độc học và phân tích thành phần đã được tiến hành trên quy mô phòng thí nghiệm và lâm sàng.

Trước hết, một nghiên cứu công bố năm 2013 đã tiến hành khảo sát đồng thời các sesquiterpene và pyrrolizidine alkaloids cùng các dạng N-oxide trong củ của loài Petasites hybridus bằng kỹ thuật kết hợp hai chiều HPLC-UV và LC-MMI-ToF-MS ^[3]. Nghiên cứu định tính này trên dịch chiết ethanol đã xác nhận sự hiện diện của các alkaloid gây độc gan bên cạnh các hoạt chất có lợi, đồng thời phát triển phương pháp phân tách hiệu quả để kiểm soát các hợp chất độc hại này trong nguyên liệu ^[3].

Về mặt độc tính tế bào, một nghiên cứu năm 2009 đã áp dụng kỹ thuật gen độc chất học trên môi trường nuôi cấy tế bào gan người để đánh giá mức độ an toàn của Petasites hybridus ^[7]. Kết quả cho thấy ở nồng độ điều trị ước tính là 60 ng/ml Cmax, chiết xuất hoàn toàn không gây dấu hiệu độc hại nào cho tế bào gan ^[7]. Tuy nhiên, trong thử nghiệm độc tính 28 ngày ở liều gấp khoảng 200 lần liều điều trị, men gan transaminase và bilirubin đã tăng cao ^[7].

Trong thử nghiệm độc tính mạn tính kéo dài 6 tháng ở động vật thuộc nghiên cứu này, các tác động gan mật ban đầu cũng tái diễn, nhưng chức năng gan đã hồi phục về mức bình thường vào cuối nghiên cứu ^[7]. Nghiên cứu in vitro ở nồng độ gấp hơn 170 lần Cmax cho thấy chỉ những chiết xuất chứa hàm lượng petasin rất cao (37% petasin) dùng ở liều vượt xa liều điều trị mới gây độc gan thông qua việc làm rối loạn vận chuyển axit mật và chuyển hóa lipid, protein ^[7]. Nghiên cứu này cũng chỉ ra mô hình chuột không dự đoán đáng tin cậy độc tính trên người, từ đó nhấn mạnh tầm quan trọng của việc thử nghiệm trên tế bào người để tạo ra các chiết xuất an toàn ^[7].

Cơ chế gây độc ở liều cao tiếp tục được làm rõ trong một bài tổng quan năm 2022 ^[6]. Dữ liệu bộ gen cho thấy chiết xuất butterbur dùng ở liều quá mức gây cảm ứng các chất vận chuyển Slc17a1 và Slc17a3, đồng thời ức chế thụ thể Slc10a2 vốn là chất vận chuyển chính của axit mật liên hợp, dẫn tới xáo trộn cân bằng nội môi của axit mật ^[6].

Bên cạnh đó, nghiên cứu năm 2021 đã đánh giá độc tính đường uống và độc tính di truyền của chiết xuất nước nóng từ lá cây Petasites japonicus (mã hiệu KP-1) ^[2]. Thử nghiệm đơn liều và lặp lại 2 tuần trên động vật không ghi nhận thay đổi bất thường nào về huyết học, hóa sinh máu hay trọng lượng cơ quan ^[2]. Trong nghiên cứu độc tính lặp lại 13 tuần, mức liều không quan sát thấy tác dụng phụ (NOAEL) được xác định là 1250 mg/kg/thể trọng/ngày, và khi loại trừ tổn thương đặc thù loài ở dạ dày chuột thì NOAEL đạt tới 5000 mg/kg/ngày ^[2]. Chiết xuất này cũng âm tính với đột biến gen vi khuẩn và quang sai nhiễm sắc thể ^[2].

Về khía cạnh điều chế loại bỏ độc chất, một nghiên cứu năm 2023 đã sử dụng chiết xuất bột chuẩn hóa từ rễ Petasites hybridus chứa tối thiểu 15% petasins, thu được từ phương pháp chiết lỏng - lỏng sau khi đã loại bỏ hoàn toàn các pyrrolizidine alkaloids ^[4]. Nghiên cứu này chứng minh chiết xuất sạch PA có khả năng kích hoạt hiện tượng chết theo chương trình ở tế bào ung thư vú MDA-MB-231 thông qua việc kích hoạt stress oxy hóa và con đường NF-kappaB, trong khi ít ảnh hưởng hơn đến tế bào vú không ung thư MCF-10A ^[4].

Tiêu chuẩn pháp lý và ngưỡng an toàn quốc tế

Nhận thức được mức độ nguy hiểm của các alkaloid độc hại, các cơ quan y tế trên thế giới đã ban hành những quy định kiểm soát vô cùng khắt khe ^[3], ^[5].

Cơ quan An toàn Thực phẩm Châu Âu (EFSA) vào năm 2017 đã thiết lập mốc giới hạn dưới của liều chuẩn (BMDL10) cho PA là 237.000 ng/kg thể trọng mỗi ngày ^[5]. Khi áp dụng hệ số an toàn tiếp xúc (MOE) là 10.000, ngưỡng phơi nhiễm khuyến nghị tối đa được đưa ra là 23,7 ng/kg thể trọng mỗi ngày ^[5].

Trong khi đó, cơ quan y tế tại một số quốc gia như Đức và Vương quốc Anh thậm chí còn áp dụng tiêu chuẩn nghiêm ngặt hơn, khuyến cáo lượng tiêu thụ PA toàn phần hàng ngày không được vượt quá 7 ng/kg thể trọng ^[5]. Một số nghiên cứu môi trường còn chỉ ra rằng thực vật butterbur xâm lấn có thể rò rỉ PA vào dòng suối và nước ngầm, làm dấy lên cảnh báo ô nhiễm nguồn nước tự nhiên nếu không được kiểm soát ^[5].

Sự kiểm soát chặt chẽ này cũng thể hiện rõ qua lịch sử quản lý dược phẩm của các sản phẩm chiết xuất từ butterbur ^[6]. Năm 1988, nhà sản xuất chế phẩm Petadolex đã thay đổi dung môi chiết xuất từ methylene chloride sang công nghệ CO2 siêu tới hạn nhằm nâng cao hiệu quả loại bỏ PA ^[6].

Tuy nhiên, vào năm 2002, Cơ quan quản lý Dược phẩm Đức (BfArM) đã rút giấy phép lưu hành sản phẩm này vì cho rằng việc đổi quy trình chiết xuất đã làm thay đổi bản chất thành phần ban đầu ^[6]. Cơ quan MHRA của Anh sau đó cũng từ chối cấp phép bán lẻ rộng rãi vì những e ngại an toàn chung ^[6]. Mặc dù vậy, chiết xuất CO2 này đã được sử dụng trong toàn bộ các nghiên cứu lâm sàng chứng minh hiệu quả tại Mỹ và Canada, và đến năm 2021 đã chính thức được Bộ Y tế Canada (Health Canada) cấp phép lưu hành ^[6].

Lợi ích và giới hạn của bằng chứng hiện có

Các nghiên cứu thực vật học và hóa dược cho thấy butterbur chứa đựng nhiều hợp chất có giá trị điều trị cao nếu được chiết xuất đúng cách ^[3], ^[1].

Chiết xuất chuẩn hóa hàm lượng petasin từ lá Petasites hybridus hiện là lựa chọn dược phẩm cho viêm mũi dị ứng, trong khi chiết xuất từ củ được dùng trong phòng ngừa đau nửa đầu ^[1]. Ngoài nhóm petasin, nghiên cứu năm 2024 tại Croatia chỉ ra rằng dịch chiết lá butterbur còn rất giàu polyphenol và flavonoid, với hàm lượng phenolic tổng dao động từ 4,43 đến 10,76 mg GAE/g chất khô ở loài P. hybridus, tương quan chặt chẽ với hoạt tính chống oxy hóa với hệ số r = 0,93 ^[1].

Dù mang lại nhiều tiềm năng, giới hạn lớn nhất của các bằng chứng khoa học hiện nay nằm ở sự biến thiên lớn của hàm lượng hoạt chất tự nhiên tùy thuộc vào loài, vị trí địa lý và bộ phận dùng ^[1]. Thêm vào đó, nhiều nghiên cứu độc tính mới chỉ dừng lại ở mô hình tế bào in vitro hoặc mô hình động vật gặm nhấm, vốn không phản ánh hoàn toàn chính xác quá trình chuyển hóa phức tạp bên trong cơ thể người ^[7]. Do đó, người dùng không thể tự ý ngoại suy kết quả từ các thí nghiệm sang việc tự thu hái hoặc dùng các chế phẩm chưa được kiểm định ^[3], ^[2].

Những hiểu lầm tai hại khi sử dụng Butterbur

Một trong những sai lầm phổ biến nhất của người tiêu dùng là suy nghĩ: "Cây cỏ thiên nhiên thì luôn lành tính và không có tác dụng phụ". Với butterbur, việc sử dụng cây tươi, tự sắc nước uống hoặc dùng bột rễ thô chưa qua tinh chế là hành động hết sức nguy hiểm do lượng pyrrolizidine alkaloids tự nhiên có thể đầu độc gan từ từ ^[3], ^[5].

Nhiều người cũng lầm tưởng rằng chỉ cần đun sôi kỹ hoặc phơi khô dược liệu là có thể triệt tiêu hết độc chất. Tuy nhiên, các phân tích hóa học cho thấy pyrrolizidine alkaloids và các dẫn xuất N-oxide rất bền vững và đòi hỏi các công nghệ phân tách chuyên sâu như chiết xuất lỏng - lỏng hoặc dùng khí CO2 siêu tới hạn mới có thể loại bỏ hoàn toàn ^[3], ^[4], ^[6].

Một hiểu lầm khác là cho rằng nhãn "PA-free" đồng nghĩa với việc có thể uống bao nhiêu tùy thích. Dữ liệu độc học đã cảnh báo rằng ngay cả khi không còn PA, việc lạm dụng chiết xuất chứa petasin ở mức liều quá cao vượt xa ngưỡng điều trị vẫn có thể gây xáo trộn quá trình vận chuyển axit mật và chức năng gan mật ^[7], ^[6].

Ai nên thận trọng và hướng dẫn áp dụng thực tế an toàn

Người tiêu dùng tuyệt đối không được tự ý sử dụng bất kỳ chế phẩm butterbur nào nếu sản phẩm đó không ghi rõ nhãn cam kết "PA-free" hoặc không có chứng nhận phân tích độc lập xác nhận đã loại bỏ pyrrolizidine alkaloids ^[3], ^[4].

Những người có tiền sử bệnh gan, suy giảm chức năng gan, viêm gan hoặc đang sử dụng các loại thuốc chuyển hóa qua gan cần đặc biệt thận trọng và phải tham khảo ý kiến bác sĩ chuyên khoa trước khi dùng ^[7]. Phụ nữ mang thai và phụ nữ đang cho con bú không nên sử dụng thảo dược này do nguy cơ tiềm ẩn từ các alkaloid đối với thai nhi và trẻ nhỏ ^[5].

Khi lựa chọn sản phẩm trên thị trường, người dùng nên ưu tiên các thương hiệu dược phẩm uy tín, có nguồn gốc xuất xứ rõ ràng và được cấp phép bởi các cơ quan quản lý y tế chính thống ^[6]. Cần tuân thủ tuyệt đối liều lượng hướng dẫn ghi trên nhãn phụ của nhà sản xuất, không tự ý tăng liều để mong đạt hiệu quả nhanh ^[7], ^[6].

Nếu trong quá trình sử dụng xuất hiện các dấu hiệu bất thường nghi ngờ ảnh hưởng gan mật như vàng da, vàng mắt, nước tiểu sẫm màu, mệt mỏi bất thường hoặc đau vùng hạ sườn phải, cần ngưng dùng ngay lập tức và đến cơ sở y tế để kiểm tra men gan ^[7].

Các sản phẩm thảo dược như butterbur có thể đem lại lợi ích hỗ trợ sức khỏe rõ rệt nhưng chỉ an toàn khi chúng ta hiểu đúng bản chất khoa học của chúng. Nhãn "PA-free" chính là tấm khiên bảo vệ người tiêu dùng khỏi các nguy cơ ngộ độc tiềm tàng, biến tri thức khoa học thành sự an tâm trong cuộc sống hàng ngày ^[3], ^[5].