Stress kéo dài có trực tiếp làm gan tích tụ thêm mỡ?

Áp lực cuộc sống và nỗi lo mỡ tích tụ trong gan

Trong nhịp sống hiện đại, tình trạng căng thẳng thần kinh kéo dài (stress mạn tính) đã trở thành vấn đề phổ biến ở nhiều người trưởng thành. Không ít người dù ăn uống chừng mực nhưng khi trải qua giai đoạn stress nặng nề liên tục lại nhận thấy cân nặng tăng nhanh, mỡ bụng dày lên và kết quả khám sức khỏe định kỳ bất ngờ phát hiện gan nhiễm mỡ.

Thắc mắc thường gặp là liệu sự căng thẳng tâm lý đơn thuần có thực sự đủ sức làm gan tích tụ thêm mỡ hay không? Câu trả lời từ các bằng chứng y khoa hiện tại là có: stress mạn tính can thiệp sâu sắc vào hệ thống nội tiết, đặc biệt là trục hạ đồi - tuyến yên - tuyến thượng thận, làm thay đổi dòng chảy hormone và gây rối loạn chuyển hóa chất béo tại gan.

Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD) hiện được coi là biểu hiện tại gan của hội chứng chuyển hóa, ảnh hưởng từ 17% đến 30% dân số tại các nước phương Tây ^[1]. Bệnh được định nghĩa trên mô học khi lượng chất béo tích tụ vượt quá 5% trọng lượng của gan ^[1]. Diễn tiến tổn thương có thể dao động từ nhiễm mỡ đơn thuần đến viêm gan thoái hóa mỡ (NASH), xơ gan và nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan ^[2], ^[1].

Cortisol và cơ chế thúc đẩy tích tụ mỡ nội tạng

Khi cơ thể đối mặt với stress trường diễn, tuyến thượng thận sẽ liên tục tiết ra hormone cortisol (hoặc corticosterone ở động vật gặm nhấm) ^[3]. Nồng độ cortisol trong máu tăng cao mạn tính là mắt xích cốt lõi kết nối trạng thái căng thẳng tâm thần với các rối loạn chuyển hóa thực thể.

Việc tiếp xúc kéo dài với nồng độ cortisol cao, điển hình như trong hội chứng Cushing, có mối liên hệ rất chặt chẽ với sự xuất hiện của gan nhiễm mỡ không do rượu ^[1]. Cortisol dư thừa thúc đẩy quá trình kháng insulin – yếu tố được xem là bản lề dẫn đến sự hình thành nhiễm mỡ ở tế bào gan ^[4], ^[5]. Khi các mô bị kháng insulin, lượng axit béo tự do từ mô mỡ bị phân giải ồ ạt và đổ về gan, vượt quá khả năng xử lý bình thường của cơ quan này.

Sự can thiệp của hormone stress vào tế bào gan còn được chứng minh qua vai trò của các thụ thể glucocorticoid. Khi thụ thể này bị kích thích liên tục bởi nồng độ hormone stress cao, các con đường tổng hợp mỡ nội tạng và mỡ trong gan sẽ bị kích hoạt mạnh mẽ, làm tăng nguy cơ tổn thương tế bào nhu mô gan ^[1].

Nghiên cứu lâm sàng: Khi chặn thụ thể cortisol giúp phục hồi men gan

Mối liên hệ giữa việc tiếp xúc mạn tính với cortisol và tình trạng thoái hóa mỡ gan được minh họa rõ nét qua một báo cáo lâm sàng vào năm 2017 ^[1]. Nghiên cứu này theo dõi một bệnh nhân nữ 49 tuổi có tiền sử tăng huyết áp, tiền tiểu đường, rối loạn mỡ máu, u tuyến thượng thận lành tính tiết cortisol tự chủ và đã được sinh thiết xác nhận mắc viêm gan thoái hóa mỡ (NASH) ^[1].

Bệnh nhân không có các biểu hiện Cushing điển hình bên ngoài nhưng xét nghiệm cho thấy cortisol không bị ức chế qua nhiều nghiệm pháp ức chế bằng 1 mg dexamethasone ^[1]. Do từ chối phẫu thuật, bệnh nhân được chỉ định điều trị nội khoa bằng mifepristone – một chất đối kháng cạnh tranh tại thụ thể glucocorticoid ^[1].

Kết quả sau 20 tuần điều trị cho thấy, cùng với việc cải thiện cân nặng và huyết áp, men gan của người bệnh đã giảm rõ rệt và trở về mức hoàn toàn bình thường ^[1]. Nghiên cứu ca bệnh này cung cấp bằng chứng thuyết phục rằng việc bài tiết cortisol kéo dài đóng vai trò trực tiếp vào những bất thường về chuyển hóa và tổn thương gan, đồng thời việc ngăn chặn thụ thể hormone stress này giúp đảo ngược tình trạng tổn thương ^[1].

Thử nghiệm thực nghiệm: Stress kết hợp chế độ ăn béo phá hủy gan ra sao?

Trên mô hình động vật, tác động bất lợi của stress mạn tính càng bộc lộ rõ rệt hơn khi có sự đồng hành của lối sống bất lợi. Một nghiên cứu công bố năm 2020 đã tiến hành thử nghiệm nhằm đánh giá ảnh hưởng của stress mạn tính kết hợp với chế độ ăn nhiều chất béo ở chuột ^[6]. Kết quả cho thấy stress kéo dài làm trầm trọng thêm tình trạng gan nhiễm mỡ thông qua việc kích hoạt các phản ứng viêm và gia tăng tổng hợp chất béo ^[6].

Cụ thể, tình trạng căng thẳng kết hợp ăn béo làm tăng sự thâm nhiễm của đại thực bào tại gan, đồng thời làm tăng biểu hiện của các protein tổng hợp axit béo gồm SREBP-1c, FAS và ACC ^[6]. Bên cạnh đó, con đường tín hiệu viêm TLR4/NF-kappaB cũng bị kích hoạt mạnh mẽ ^[6]. Thử nghiệm dùng hoạt chất vitexin chiết xuất từ sơn tra với liều 40 mg/kg đường uống trong 5 tuần đã giúp ức chế con đường tín hiệu TLR4/NF-kappaB, giảm các enzym tổng hợp mỡ kể trên, từ đó giảm tích tụ mỡ và giảm viêm gan ^[6]. Điều này chứng minh stress là chất xúc tác nguy hiểm thúc đẩy bộ máy sinh tổng hợp mỡ tại gan hoạt động quá mức.

Tuy nhiên, mối tương quan giữa stress và chuyển hóa lipid tại gan cũng cho thấy sự phức tạp phụ thuộc vào mô hình nghiên cứu. Một nghiên cứu năm 2021 trên chuột bị NASH do chế độ ăn thiếu methionine và choline (MCD) ghi nhận stress hạn chế vận động mạn tính lại làm giảm tích tụ mỡ ở gan thông qua việc làm tăng nồng độ axit beta-muricholic (betaMCA) và can thiệp biểu hiện enzym Cyp7a1 ^[3]. Nồng độ cortisol ở người và corticosterone ở loài gặm nhấm cũng được phát hiện có tương quan với nồng độ axit mật trong huyết thanh ^[3]. Sự khác biệt này cho thấy các phản ứng sinh hóa của stress đối với gan có thể biến thiên tùy thuộc vào trạng thái dinh dưỡng nền tảng của cơ thể.

Stress nội bào: Mắt xích đẩy nhanh thoái hóa mỡ sang viêm gan

Bên cạnh stress tâm lý thần kinh, khái niệm "stress" trong y học gan mật còn bao gồm cả stress oxy hóa và stress lưới nội chất trong tế bào. NAFLD đặc trưng bởi sự biến đổi chuyển hóa lipid liên quan chủ yếu đến rối loạn chức năng ty thể, tạo thành một vòng xoắn bệnh lý làm trầm trọng thêm stress oxy hóa và thúc đẩy viêm ^[2]. Tình trạng này kéo theo sự chết dần của các tế bào gan và thúc đẩy bệnh tiến triển sang giai đoạn nặng ^[2].

Song song đó, sự gián đoạn cân bằng nội môi của lưới nội chất (thường gọi là stress lưới nội chất hay ER stress) đã được quan sát thấy ở gan và mô mỡ của người mắc NAFLD hoặc béo phì ^[7], ^[5]. Stress lưới nội chất kích hoạt con đường đáp ứng protein mở xoắn (unfolded protein response), có liên quan chặt chẽ đến quá trình sinh tổng hợp lipid màng, hoạt động của insulin, phản ứng viêm và kích hoạt enzym c-Jun kinase gây tổn thương tế bào ^[7], ^[5].

Các cơ chế này cho thấy khi cơ thể chịu tác động tiêu cực lâu ngày, tế bào gan vừa phải chịu áp lực từ hormone cortisol bên ngoài, vừa bị tàn phá bởi các phản ứng stress sinh học bên trong nội bào ^[4], ^[7].

Những hiểu lầm thường gặp về stress và gan nhiễm mỡ

Một quan niệm sai lầm phổ biến là gan nhiễm mỡ chỉ do ăn nhiều dầu mỡ hoặc uống rượu bia, còn người có chế độ ăn thanh đạm thì không thể mắc bệnh. Dữ liệu từ Nghiên cứu Tim mạch Dallas cho thấy tỷ lệ lưu hành NAFLD lên tới 33% ở người trưởng thành, và khoảng 10% người mắc bệnh này đối mặt với nguy cơ tiến triển thành xơ hóa gan ^[5]. Việc căng thẳng công việc kéo dài, thức khuya và áp lực tâm lý tạo ra lượng cortisol dư thừa, thúc đẩy kháng insulin và tạo mỡ nội tạng ngay cả khi tổng lượng calo nạp vào không quá dư thừa ^[4], ^[1].

Hiểu lầm thứ hai là xem nhẹ tác hại của stress vì nghĩ rằng chỉ cần giảm căng thẳng là mỡ trong gan sẽ tự biến mất ngay lập tức. Cần lưu ý rằng các can thiệp như chế độ ăn ketogenic (<30 g carbohydrate mỗi ngày) hay các chất chống oxy hóa đã được nghiên cứu nhằm cải thiện stress oxy hóa và phục hồi chức năng ty thể ^[2], ^[4]. Tuy nhiên, các nhà khoa học nhấn mạnh rằng cần có thêm các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng để xác thực những giải pháp này trên bệnh nhân ^[4]. Người bệnh không nên tự ý áp dụng các biện pháp truyền miệng mà bỏ qua việc can thiệp y khoa.

Nhóm đối tượng cần đặc biệt thận trọng

Những người làm việc trong môi trường áp lực cao liên tục, thường xuyên mất ngủ, có dấu hiệu tăng mỡ vùng bụng hoặc tăng huyết áp cần cảnh giác cao độ trước nguy cơ gan nhiễm mỡ. Đặc biệt, những bệnh nhân có u tuyến thượng thận phát hiện tình cờ kèm theo gan nhiễm mỡ bắt buộc phải được bác sĩ chuyên khoa nội tiết thăm khám để loại trừ các rối loạn bài tiết cortisol như hội chứng Cushing tiềm ẩn ^[1].

Người đã được chẩn đoán mắc đái tháo đường, tiền tiểu đường hoặc rối loạn lipid máu cũng thuộc nhóm nhạy cảm cao ^[1], ^[5]. Ở những đối tượng này, phản ứng kháng insulin vốn đã hiện diện, nếu cộng thêm lượng hormone cortisol tăng cao do stress mạn tính thì tốc độ thoái hóa mỡ và viêm gan sẽ diễn tiến nhanh hơn rất nhiều ^[4], ^[6]. Bất kỳ ai nằm trong nhóm nguy cơ này khi có chỉ số men gan bất thường cần sớm đến cơ sở y tế để được đánh giá toàn diện, không được tự ý sử dụng các thuốc hạ men gan hoặc thực phẩm chức năng chưa rõ nguồn gốc.

Lời khuyên áp dụng thực tế để bảo vệ lá gan

Để bảo vệ tế bào gan trước tác động tàn phá của hormone stress và tình trạng chuyển hóa bất lợi, việc điều chỉnh lối sống cần được thực hiện song song ở cả hai khía cạnh: giảm tải áp lực tâm lý và kiểm soát chuyển hóa sinh hóa:

• Chủ động quản lý căng thẳng: Thực hành các kỹ thuật thở sâu, thiền định hoặc duy trì các hoạt động giải trí lành mạnh để hạ thấp mức độ kích hoạt của trục nội tiết sản sinh cortisol. Đảm bảo giấc ngủ đủ và đúng giờ giúp nhịp sinh học của hormone tuyến thượng thận trở về trạng thái ổn định.
• Vận động thể lực đều đặn: Luyện tập thể dục thể thao vừa sức giúp tăng cường độ nhạy cảm của insulin, hỗ trợ giải phóng các axit béo tự do và ngăn chặn sự tích tụ mỡ ở gan ^[4].
• Cân bằng dinh dưỡng: Hạn chế tối đa các loại thực phẩm chế biến sẵn giàu chất béo bão hòa, bởi stress kết hợp với chế độ ăn nhiều chất béo là con đường trực tiếp dẫn tới kích hoạt viêm gan và tăng sinh mỡ ^[6]. Tối ưu hóa nguồn thực phẩm giàu chất chống oxy hóa tự nhiên từ rau củ để củng cố hệ thống phòng thủ của gan trước các tổn thương tế bào ^[4].

Tóm lại, stress kéo dài không chỉ là cảm xúc mệt mỏi nhất thời mà là một tác nhân nội tiết thực thể có khả năng làm trầm trọng thêm tình trạng gan tích mỡ và tổn thương viêm ^[6], ^[1]. Nhận diện sớm mối nguy này, duy trì lối sống điều độ và tuân thủ tư vấn của bác sĩ là chìa khóa vàng để bảo vệ lá gan khỏe mạnh.