Sự thật về folate và nguy cơ ung thư đại trực tràng: Con dao hai lưỡi?

Nhiều người coi viên uống bổ sung vitamin là giải pháp bảo vệ sức khỏe tiện lợi. Trong số đó, folate (vitamin B9) hay dạng tổng hợp axit folic thường được xem là dưỡng chất lành tính, giúp ngừa nhiều bệnh tật [3, 8].

Tuy nhiên, các dữ liệu khoa học cho thấy folate đối với ung thư đại trực tràng hoạt động như "con dao hai lưỡi" [1, 2, 5]. Vi chất này có thể hỗ trợ phòng ngừa tổn thương sớm ở mô ruột lành lặn, nhưng lại có nguy cơ kích thích sự phát triển của các polyp tiền ung thư hoặc khối u đã hình thành từ trước [1, 2, 4].

Hai mặt đối lập của một vi chất quen thuộc

Nhiều nghiên cứu dịch tễ học và lâm sàng chỉ ra rằng lượng folate hấp thu qua chế độ ăn cùng mức folate trong máu có mối liên hệ nghịch đảo với nguy cơ mắc ung thư đại trực tràng [2, 4]. Việc thiếu hụt folate trong chế độ ăn uống thường đi kèm với việc gia tăng nguy cơ biến đổi tiền ung thư ở các mô niêm mạc bình thường [1, 2, 5].

Dù vậy, câu chuyện không dừng lại ở việc bổ sung càng nhiều thì càng có lợi [1, 2]. Các bằng chứng khoa học ghi nhận rằng folate sở hữu tác động kép tùy thuộc chặt chẽ vào hai yếu tố then chốt: thời điểm can thiệp và liều lượng sử dụng [1, 2]. Nếu niêm mạc đại trực tràng đã có sẵn tổn thương tiền tân sinh, việc nạp vi chất này liều cao có thể vô tình tiếp thêm nhiên liệu cho mầm bệnh phát triển nhanh hơn [1, 2, 4].

Hiện tượng tác động hai chiều này không chỉ được ghi nhận ở đường tiêu hóa ^[1]. Một số khảo sát trước đây cũng quan sát thấy folate đóng vai trò kép ở ung thư vú, ung thư tuyến tiền liệt và ung thư buồng trứng ^[1].

Cơ chế sinh học: Vì sao folate mang tính hai mặt?

Để hiểu vì sao folate vừa có thể phòng ngừa vừa có thể thúc đẩy mầm bệnh, cần xem xét vai trò của nó ở cấp độ tế bào. Folate là một vitamin nhóm B tan trong nước, giữ vai trò co-factor trọng yếu trong các phản ứng chuyển giao một carbon (one-carbon transfer) [1, 2, 5]. Mạng lưới chuyển hóa này chịu trách nhiệm tạo ra các tiền chất cho quá trình tổng hợp nucleotide, sao chép DNA và cung cấp các gốc methyl phục vụ phản ứng methyl hóa DNA [5, 6, 7].

Ở một đường ruột khỏe mạnh với các tế bào biểu mô bình thường, việc duy trì đủ mức folate giúp cân bằng chuyển hóa nucleotide và bảo toàn tính toàn vẹn của DNA ^[2]. Cung cấp vừa đủ axit folic giúp giảm bớt nguy cơ phát sinh đột biến gen và ngăn chặn niêm mạc đại trực tràng bình thường chuyển dạng thành mô tân sinh [1, 6]. Ngược lại, tình trạng thiếu hụt folate mạn tính tại mô lành sẽ làm gián đoạn chuyển đổi một carbon, gây bất thường trong quá trình methyl hóa DNA và dẫn tới nguy cơ biến đổi ác tính [1, 7].

Thế nhưng, khi các tổn thương tiền ác tính hoặc tế bào u đã hình thành, tế bào tân sinh lại có đặc tính phân chia cực kỳ nhanh chóng [5, 6]. Chúng đòi hỏi lượng lớn nucleotide để nhân đôi bộ gen ^[3]. Khi đó, việc bổ sung folate dồi dào sẽ cung cấp nguyên liệu hỗ trợ quá trình sao chép DNA và thúc đẩy tế bào khối u phân chia [5, 6]. Trong hoàn cảnh này, tình trạng hạ thấp folate hoặc thiếu hụt folate lại ức chế tổng hợp DNA, từ đó kìm hãm sự lan rộng của khối u [1, 5, 7]. Ngoài ra, việc giảm hấp thu axit folic còn được quan sát thấy có thể làm giảm phản ứng viêm ^[2].

Các nghiên cứu nói gì về nghịch lý folate?

Nghịch lý của folate đối với ung thư đại trực tràng đã được khảo sát qua nhiều nghiên cứu thực nghiệm và lâm sàng độc lập trong những thập kỷ qua.

Đầu tiên là bài tổng quan công bố năm 2003 của nhóm tác giả nghiên cứu về vai trò của folate trong ung thư đại tràng ^[4]. Tổng hợp các nghiên cứu dịch tễ và lâm sàng cho thấy, nhóm cá nhân có mức hấp thu folate qua chế độ ăn cao nhất ghi nhận tỷ lệ giảm nguy cơ ung thư đại trực tràng khoảng 40% so với nhóm có mức hấp thu thấp nhất ^[4]. Các thử nghiệm trên mô hình động vật gặm nhấm có khuynh hướng di truyền hoặc dùng hóa chất gây bệnh khẳng định mối liên hệ nhân quả giữa thiếu folate và hình thành u ^[4]. Bổ sung folate mức độ vừa phải ở mô bình thường giúp ngăn chặn hình thành khối u ^[4]. Tuy nhiên, nghiên cứu động vật cũng chỉ ra rằng liều lượng bổ sung folate đặc biệt cao và việc can thiệp folate sau khi các ổ tân sinh vi thể đã xuất hiện trong niêm mạc sẽ thúc đẩy thay vì ức chế bệnh ^[4]. Giới hạn lớn nhất là sự khác biệt giữa mô hình động vật và cơ thể người, đòi hỏi phải tìm ra ngưỡng liều lượng và thời điểm can thiệp an toàn ở người ^[4].

Đến năm 2007, một tổng quan bằng chứng đăng tải tiếp tục củng cố kết luận trên ^[5]. Phân tích từ các nghiên cứu dịch tễ học, động vật và nghiên cứu can thiệp chỉ ra mối quan hệ nghịch đảo giữa tình trạng folate và nguy cơ ung thư đại trực tràng ^[5]. Dù vậy, dữ liệu cho thấy việc thiếu folate có tác dụng ức chế trong khi bổ sung folate lại có tác dụng thúc đẩy sự tiến triển của các khối u đại trực tràng đã hình thành ^[5]. Mức bổ sung axit folic thông thường ở mô niêm mạc bình thường giúp ngăn ngừa chuyển dạng ác tính, nhưng liều bổ sung vượt ngưỡng sinh lý lại làm tăng nguy cơ sinh u ^[5]. Các tác giả kết luận rằng dựa trên nguy cơ kích thích khối u tiến triển, việc bổ sung axit folic đại trà thường quy không nên được khuyến nghị như một biện pháp hóa dự phòng ung thư đại trực tràng ^[5].

Năm 2008, một nghiên cứu sử dụng mô hình toán học sinh học đã đưa ra các dự báo cụ thể về thời điểm can thiệp axit folic ^[3]. Mô hình phân tích sự đánh đổi giữa lợi ích giảm tỷ lệ đột biến và rủi ro gia tăng tốc độ tăng sinh tế bào ^[3]. Kết quả dự báo cho thấy tỷ lệ mắc ung thư đại trực tràng ở người dùng bổ sung phần lớn cao hơn so với người không dùng bổ sung, trừ trường hợp việc bổ sung được bắt đầu từ rất sớm trong đời (trước 20 tuổi) ^[3]. Nếu bắt đầu bổ sung axit folic ở giai đoạn muộn của cuộc đời, tác động lên nguy cơ ung thư tuy nhỏ nhưng chủ yếu theo hướng bất lợi, do các tổn thương tiền thân chưa được phát hiện có thể tiến triển dưới tác động kích thích phân bào của axit folic ^[3]. Giới hạn của nghiên cứu này là hoạt động trên mô hình toán sinh học giả định, cần thêm bằng chứng thực nghiệm lâm sàng trực tiếp ^[3].

Năm 2015, một nghiên cứu bệnh chứng đa sắc tộc đã phân tích dữ liệu lâm sàng thực tế trên người ^[6]. Dữ liệu từ thử nghiệm Polyp Prevention Study (phòng ngừa polyp bằng Aspirin/Folate) được trích dẫn cho thấy axit folic không giúp ngăn ngừa tái phát polyp tuyến (adenoma) ^[6]. Thay vào đó, thử nghiệm này chỉ ra rằng việc bổ sung axit folic làm gia tăng nguy cơ xuất hiện nhiều polyp tuyến và polyp tuyến tiến triển sau thời gian điều trị và theo dõi dài hạn ^[6]. Các chuyên gia nhận định rằng ở nhóm bệnh nhân nguy cơ cao này, có thể các tổn thương sớm chưa được phát hiện hết trong quá trình nội soi ban đầu, và việc dùng axit folic đã thúc đẩy các tổn thương đó phát triển nhanh hơn ^[6]. Nghiên cứu cũng ghi nhận sự thiếu nhất quán giữa các nghiên cứu trước đây có thể bắt nguồn từ đặc điểm dân số, thời điểm thực hiện trước hay sau chính sách bổ sung folate vào ngũ cốc, hoặc các biến thể di truyền như MTHFR C677T ^[6]. Hạn chế của nghiên cứu bệnh chứng này là dấu ấn sinh học chỉ được đo một lần sau khi đã chẩn đoán bệnh, không phản ánh chắc chắn mức độ tiếp xúc trong quá khứ ^[6].

Gần đây hơn, một bài tổng quan tài liệu năm 2022 thu thập các công trình từ năm 1994 đến 2022 trên Google Scholar và PubMed khẳng định lại vi chất B9 có tác động điều hòa kép đối với quá trình sinh ung thư đại trực tràng ^[7]. Tổng quan lưu ý rằng ung thư đại trực tràng chiếm 10,2% tổng số ca mắc ung thư và 9,2% ca tử vong liên quan đến ung thư trên toàn cầu theo số liệu năm 2018, xếp thứ ba về tỷ lệ mắc và thứ hai về tỷ lệ tử vong ^[7]. Bài viết nhấn mạnh vai trò của folate trong ngăn ngừa tái phát và cải thiện tỷ lệ sống sót ở bệnh nhân ung thư đại trực tràng vẫn chưa có lời giải đáp chắc chắn, chịu ảnh hưởng từ sự biến thiên kiểu gen chuyển hóa folate ^[7].

Bức tranh lợi ích và những mặt hạn chế

Không thể phủ nhận vai trò sinh học thiết yếu của folate đối với cơ thể người. Khi các chính sách bổ sung axit folic vào nguồn thực phẩm (như ngũ cốc) được triển khai, các dị tật bẩm sinh nghiêm trọng như dị tật ống thần kinh ở trẻ sơ sinh đã giảm tới 50% ^[8]. Folate cũng tham gia điều hòa tạo máu và hỗ trợ sức khỏe tim mạch [5, 8].

Tuy nhiên, đối với bệnh ung thư đại trực tràng, bằng chứng khoa học không hỗ trợ việc lạm dụng vi chất này dưới dạng thuốc bổ sung ^[5]. Lợi ích bảo vệ của folate chỉ thực sự phát huy tác dụng ở niêm mạc ruột hoàn toàn khỏe mạnh, chưa từng xuất hiện đột biến hay u tuyến [1, 2, 4]. Ngược lại, mặt tối của bằng chứng nằm ở chỗ: người lớn tuổi hoặc người có nguy cơ cao thường mang trong mình các polyp nhỏ không có triệu chứng [4, 6]. Uống axit folic nồng độ cao vào thời điểm này có thể biến chất dinh dưỡng thành yếu tố nuôi dưỡng các ổ vi mô tân sinh phát triển thành u ác tính [1, 2, 6].

Những hiểu lầm thường gặp khi dùng folate

Nhiều người lầm tưởng rằng các loại vitamin tan trong nước nếu thừa thì cơ thể sẽ tự đào thải ra ngoài mà không gây hại gì [1, 3]. Điều này dẫn đến thói quen tự ý mua các viên uống tổng hợp liều cao để dùng trong thời gian dài với hy vọng phòng chống ung thư [1, 3].

Khoa học đã chứng minh liều bổ sung vượt ngưỡng sinh lý hoàn toàn có thể gây tác động tiêu cực lên các khối u tiềm ẩn [1, 2]. Một hiểu lầm khác là đánh đồng folate tự nhiên trong thực phẩm với viên uống axit folic tổng hợp [3, 4]. Các nghiên cứu quan sát thường ghi nhận chế độ ăn giàu thực phẩm chứa folate tự nhiên gắn liền với việc giảm nguy cơ bệnh, nhưng dùng viên uống bổ sung liều cao lại không cho thấy tác dụng phòng ngừa tái phát polyp, thậm chí làm tăng nguy cơ u tiến triển [2, 4].

Thêm vào đó, nhiều người cho rằng bệnh nhân sau khi cắt polyp hoặc đang điều trị ung thư nên bồi bổ càng nhiều vitamin càng tốt [3, 4]. Thực tế, tế bào tân sinh phân chia mạnh mẽ cần nguồn folate dồi dào để tổng hợp DNA; do đó việc tự ý bổ sung axit folic ở nhóm này có thể gây nguy cơ tái phát bệnh [4, 5, 7].

Nhóm người cần thận trọng với axit folic

Do tính chất hai mặt nêu trên, một số nhóm đối tượng cần đặc biệt lưu ý trước khi quyết định uống các chế phẩm chứa axit folic:

• Người có tiền sử mắc polyp đại trực tràng hoặc gia đình có người mắc ung thư đường tiêu hóa [4, 6].
• Người cao tuổi, nhóm có tỷ lệ mang các tổn thương tiền ung thư tiềm ẩn ở đường ruột cao nhưng chưa được tầm soát [4, 6].
• Người đang trong quá trình điều trị hoặc theo dõi sau điều trị ung thư đại trực tràng và các bệnh ung thư khác [1, 3, 4].

Trước khi sử dụng bất kỳ loại thực phẩm chức năng hoặc viên uống vitamin tổng hợp nào có chứa axit folic liều cao, người có bệnh nền đường tiêu hóa cần tham khảo ý kiến của bác sĩ chuyên khoa để đánh giá chính xác nguy cơ và lợi ích.

Áp dụng thực tế an toàn cho sức khỏe đường ruột

Để hấp thu folate một cách an toàn mà không lo ngại nguy cơ kích thích khối u tiềm ẩn, độc giả nên ưu tiên nguồn folate tự nhiên từ chế độ ăn uống hàng ngày thay vì phụ thuộc vào viên uống [1, 2].

Chế độ ăn nên bao gồm đa dạng các loại rau lá xanh thẫm, các loại đậu, ngũ cốc nguyên hạt và trái cây tươi [2, 5]. Folate tự nhiên trong thức ăn được hấp thu với tốc độ vừa phải, cung cấp đủ nguyên liệu để niêm mạc ruột duy trì tính toàn vẹn của bộ gen mà không đẩy nồng độ vi chất trong máu lên mức quá ngưỡng sinh lý [1, 2].

Bên cạnh dinh dưỡng, việc nội soi đại trực tràng định kỳ theo khuyến cáo của bác sĩ là biện pháp tối quan trọng giúp phát hiện và cắt bỏ sớm các polyp tiền ung thư, loại bỏ mầm mống trước khi chúng có cơ hội tiếp xúc với các yếu tố tăng sinh tế bào [4, 6].

Tóm lại, folate là một chất dinh dưỡng thiết yếu nhưng mang tính chất hai mặt rõ rệt đối với sức khỏe đại trực tràng [1, 2, 5]. Lựa chọn nguồn folate tự nhiên qua thực phẩm hàng ngày kết hợp lối sống khoa học và tầm soát đường ruột định kỳ là giải pháp cân bằng, an toàn nhất để bảo vệ sức khỏe lâu dài.