Nhai trầu là một phong tục truyền thống lâu đời tại nhiều quốc gia châu Á, trong đó có Việt Nam, thường gắn liền với nếp sinh hoạt của người cao tuổi và các dịp lễ hội truyền thống. Không ít người vẫn xem đây là một thú vui vô hại, thậm chí lầm tưởng rằng miếng trầu giúp làm sạch miệng và chắc răng. Tuy nhiên, đằng sau màu đỏ thắm quen thuộc ấy là mối đe dọa trực tiếp đối với sức khỏe răng miệng, đặc biệt là nguy cơ tiến triển thành ung thư biểu mô khoang miệng.
Thực tế y học chứng minh rằng việc nhai trầu cau tạo ra các tổn thương cơ học và hóa học phối hợp, gây hại nghiêm trọng cho niêm mạc miệng [1]. Quá trình này bắt đầu từ tình trạng viêm mãn tính, dẫn tới chứng xơ hóa dưới niêm mạc khoang miệng và cuối cùng là sự biến đổi ác tính của tế bào biểu mô [2], [1]. Trong đó, hoạt chất arecoline và phản ứng tạo các nitrosamine gây ung thư đóng vai trò trung tâm trong chuỗi bệnh lý này [3], [2].
Từ phong tục quen thuộc đến căn nguyên của bệnh hiểm nghèo
Ước tính trên toàn cầu hiện có hơn 600 triệu người vẫn duy trì thói quen nhai trầu cau [3], [4]. Tỷ lệ này phân bố phần lớn tại Nam Á, Đông Nam Á, Đài Loan và các đảo thuộc Thái Bình Dương [1]. Tại một số vùng lãnh thổ như Đài Loan, Trung Quốc đại lục, Nepal và Sri Lanka, tỷ lệ nam giới nhai trầu chiếm khoảng 10,7% đến 43,6%, trong khi tỷ lệ ở nữ giới dao động từ 1,8% đến 34,9% [5]. Trầu cau thậm chí được xem là chất có tác động tâm thần phổ biến thứ tư trên thế giới, với khoảng 10% dân số toàn cầu sử dụng thường xuyên [6].
Nhiều người tìm đến miếng trầu vì cho rằng thói quen này giúp giải tỏa căng thẳng, gia tăng sự tỉnh táo và cải thiện tinh thần sảng khoái [5]. Mặc dù vậy, các nghiên cứu dịch tễ học đã liên tục chỉ ra mối liên hệ chặt chẽ giữa việc tiêu thụ trầu cau và tỷ lệ mắc ung thư khoang miệng [7]. Đây được xác định là một trong những yếu tố nguy cơ hàng đầu gây ra ung thư đầu và cổ [4]. Các thống kê dịch tễ cũng ghi nhận tỷ lệ mắc ung thư miệng cao nhất ở nam giới tập trung tại những khu vực có thói quen này, đứng đầu là Đài Loan, tiếp sau đó là Papua New Guinea, Pakistan, Ấn Độ, Sri Lanka và Bangladesh [1].
Độc chất arecoline và hiện tượng xơ hóa dưới niêm mạc khoang miệng
Miếng trầu truyền thống là sự phối hợp của nhiều thành phần phức tạp, chủ yếu bao gồm hạt cau (Areca catechu) và lá trầu không (Piper betel), thường dùng kèm với vôi tôi, đôi khi có thêm thuốc lá hoặc các chất tạo hương vị [2]. Trong hạt cau chứa nhóm ancaloit đặc trưng gồm arecoline, arecaidine, guvacine và guvacoline [2]. Trong số các hoạt chất sinh học này, arecoline là hợp chất được nghiên cứu nhiều nhất do tác động can thiệp sâu sắc vào các quá trình tế bào, góp phần khởi phát và thúc đẩy quá trình sinh ung thư miệng [7].
Khi nhai, các sợi thô của hạt cau gây ra những vết trầy xước và tổn thương vật lý lên bề mặt niêm mạc miệng [1]. Cùng lúc đó, các chất hóa học từ vôi tôi và arecoline từ hạt cau bắt đầu tấn công và gây độc trực tiếp cho mô mềm [1]. Tác động kết hợp kéo dài này dẫn đến hậu quả tại chỗ là xơ hóa dưới niêm mạc khoang miệng (oral submucous fibrosis) [1]. Tình trạng này được xếp vào nhóm tổn thương tiền ung thư nguy hiểm và là nguyên nhân chính gây ra chứng co khít hàm (trismus), khiến người bệnh gặp rất nhiều khó khăn khi há miệng, nhai và nuốt [1]. Xơ hóa dưới niêm mạc cùng với bệnh bạch sản khoang miệng đều là các tổn thương tiền ác tính có khả năng chuyển hóa thành ung thư [6].
Bên cạnh tổn thương cơ học, vôi tôi còn làm gia tăng độ pH trong môi trường miệng, kích thích sản sinh các gốc oxy hóa phản ứng (ROS) và gây phản ứng viêm kéo dài [2]. Viêm mãn tính lặp đi lặp lại cùng sự xuất hiện của các vết loét niêm mạc và tình trạng mất cân bằng hệ vi sinh vật bản địa chính là mảnh đất màu mỡ cho các tế bào niêm mạc biến đổi theo chiều hướng ác tính [6].
Các bằng chứng nghiên cứu: Tế bào bị hủy hoại và đột biến ra sao?
Cơ chế sinh bệnh ở cấp độ tế bào và phân tử của trầu cau đã được kiểm chứng qua hàng loạt thử nghiệm sinh học khắt khe. Một nghiên cứu công bố năm 2013 đã tiến hành đánh giá độc tính tế bào của dịch chiết hạt cau và arecoline trên dòng tế bào biểu mô khoang miệng SAS thông qua các xét nghiệm nhuộm trypan blue và MTT [3]. Kết quả cho thấy dịch chiết hạt cau ở nồng độ 800 microgam/mL và arecoline ở nồng độ trên 0,4 mmol/L gây chết tế bào, kích hoạt quá trình tự hủy tế bào (apoptosis) và làm ngừng chu kỳ tế bào [3]. Nghiên cứu này cũng phát hiện dịch chiết hạt cau và arecoline kích thích quá trình phosphoryl hóa Chk1 và Chk2, đồng thời thúc đẩy sản xuất enzyme thoái hóa khuôn ngoại bào MMP-9 nhưng lại ức chế các chất ức chế mô TIMP-1 và TIMP-2 [3]. Sự xáo trộn giữa MMP-9 và TIMPs này đóng góp trực tiếp vào cơ chế bệnh sinh của quá trình ung thư hóa biểu mô miệng [3].
Trước đó, một nghiên cứu thực nghiệm năm 1992 trên tế bào biểu mô niêm mạc má người nuôi cấy cho thấy việc tiếp xúc cấp tính chỉ trong 3 giờ với dịch chiết nước của hạt cau đã làm thay đổi hình thái tế bào và tạo ra các gờ bất thường trên màng sinh chất [8]. Đáng chú ý, sự phơi nhiễm này gây ra các đứt gãy sợi đơn DNA, và các tổn thương này tiếp tục tích tụ trong quá trình nuôi cấy sau đó, gợi ý rằng các hạt tồn lưu vẫn tiếp tục phát huy tác hại hoặc quá trình sửa chữa DNA của tế bào đã bị ức chế [8]. Nghiên cứu cũng chỉ ra rằng dịch chiết hạt cau thúc đẩy nhanh quá trình biệt hóa cuối của tế bào thông qua sự bộc lộ involucrin ngay ở các mức nồng độ tương đối không gây độc [8]. Hơn nữa, chất sinh ung thư đặc hiệu từ hạt cau xuất hiện trong nước bọt là 3-(N-nitrosomethyl-amino)propionaldehyde đã được chứng minh có độc tính di truyền mạnh khi tạo ra liên kết chéo DNA - protein và đứt gãy sợi đơn DNA trong tế bào biểu mô má bình thường [8].
Năm 2020, một nghiên cứu khác đánh giá độc tính tế bào của dịch chiết trầu miếng và hạt cau trên ba dòng tế bào gồm tế bào nguyên bào sợi chuột (L929), tế bào biểu mô miệng người thông thường (MOE1) và tế bào ung thư biểu mô tế bào vảy ở miệng (HSC-2) ở các nồng độ 0,1; 0,2 và 0,4 g/ml trong thời gian 24, 48 và 72 giờ [5]. Kết quả ghi nhận cả hai loại dịch chiết ở mọi nồng độ đều làm giảm đáng kể khả năng sống của tế bào nguyên bào sợi L929 [5]. Ngược lại, dịch chiết trầu miếng ở mọi nồng độ lại làm gia tăng khả năng sống của tế bào biểu mô MOE1, trong khi dịch chiết hạt cau ở nồng độ cao 0,4 g/ml làm giảm mạnh khả năng sống của tế bào MOE1 sau 48 và 72 giờ [5]. Đối với dòng tế bào ung thư HSC-2, dịch chiết hạt cau làm suy giảm khả năng sống, nhưng dịch chiết trầu miếng ở nồng độ 0,4 g/ml lại làm tăng khả năng sống của tế bào này [5]. Sự khác biệt phản ứng giữa các dòng tế bào cho thấy tính chất phức tạp của các thành phần trong trầu cau và đòi hỏi các phân tích sâu hơn để làm rõ toàn bộ cơ chế hoạt động [5].
Bất ổn định di truyền và sự hình thành các chất sinh ung thư nhóm 1
Quá trình nhai trầu không chỉ giới hạn ở việc hủy hoại cấu trúc tế bào mà còn làm biến đổi hệ gen của cơ thể người. Khi nhai trầu trong miệng, dưới sự hiện diện của chất nitrite và thiocyanate cũng như qua các chuyển hóa nội sinh, các ancaloit của hạt cau và ancaloit từ thuốc lá (như nicotine, nor-nicotine) sẽ trải qua phản ứng nitrosation [2]. Quá trình này tạo ra nitrosamine có nguồn gốc từ hạt cau là 3-(methylnitrosamino)propionitrile (MNPN), cùng với hai loại nitrosamine đặc hiệu của thuốc lá là N'-nitrosonornicotine (NNN) và 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone (NNK) [2]. Tất cả các hợp chất này đều được phân loại là những chất sinh ung thư Nhóm 1 đối với con người [2].
Để phát huy độc tính di truyền, các chất N-nitrosamine sinh ung thư cần được kích hoạt chuyển hóa bởi các enzyme pha I [4]. Quá trình này tạo ra các chất trung gian có hoạt tính cao, gắn kết bất thường vào các bazơ nitơ của chuỗi xoắn kép và hình thành nên các phức hợp cộng DNA (DNA adducts) [4]. Khi các phức hợp cộng DNA tồn tại dai dẳng, chúng trở thành động lực chính thúc đẩy các tổn thương di truyền và biến đổi biểu sinh [4]. Sự tích lũy lâu dài của vô số sai hỏng di truyền và biến đổi biểu sinh do thói quen nhai trầu kéo dài (dù có hoặc không kèm thuốc lá) rốt cuộc sẽ dẫn tới sự hình thành các khối ung thư biểu mô vùng đầu và cổ [4].
Ở mức độ phân tử, các thành phần của hạt cau còn gây rối loạn các protein liên quan đến chu kỳ tế bào và sự biệt hóa của tế bào biểu mô sừng [6]. Chúng kích hoạt hàng loạt con đường truyền tín hiệu nội bào nguy hiểm như ROS, IL-1alpha, EGF/EGFR, JAK và COX [6]. Nghiên cứu trên mô hình ung thư lưỡi ở chuột được điều trị phối hợp arecoline và 4-NQO cho thấy gen RARB bị tăng methyl hóa bất thường [6]. Hiện tượng tái biểu hiện gen khi xử lý tế bào ung thư miệng người bằng hoạt chất 5-aza-2'-deoxycytidine nồng độ 2 micromol/L đã chứng minh các enzyme DNA methyltransferase có mối liên hệ mật thiết với các biến đổi biểu sinh trong ung thư biểu mô tế bào vảy khoang miệng [6].
Tác hại toàn thân và sự nguy hiểm khi nuốt nước trầu
Nhiều người có thói quen nuốt một phần nước trầu trong khi nhai mà không lường trước được nguy cơ đối với các cơ quan nội tạng. Các nghiên cứu đã xác định rằng việc nuốt nước trầu đưa các chất độc hại và hợp chất sinh ung thư xuống đường tiêu hóa, gây ra độc tính tế bào, khả năng gây đột biến và làm tăng nguy cơ mắc ung thư biểu mô tế bào gan, ung thư dạ dày và ung thư đại tràng [2].
Không chỉ dừng lại ở các bệnh lý cục bộ tại khoang miệng và ống tiêu hóa, bệnh nhân ung thư miệng có thói quen nhai trầu còn phải đối mặt với gánh nặng bệnh tật toàn thân cao hơn đáng kể so với những người không có thói quen này [1]. Họ có xu hướng chịu gánh nặng khối u tổng thể lớn hơn, đồng thời xuất hiện nhiều bệnh lý phối hợp như hội chứng chuyển hóa, tăng huyết áp, bệnh tim mạch, đái tháo đường týp II và béo phì [1]. Khi thói quen nhai trầu được kết hợp cùng với hút thuốc lá và uống rượu bia, các chất sinh ung thư từ các nguồn này sẽ hiệp đồng tác động, tạo ra những đặc điểm lâm sàng vô cùng phức tạp và làm tăng đáng kể nguy cơ ác tính hóa niêm mạc miệng [1], [6].
Những hiểu lầm phổ biến về việc nhai trầu cau
Một ngộ nhận rất phổ biến trong dân gian là quan niệm cho rằng trầu cau chỉ đơn thuần là bài thuốc thảo mộc tự nhiên, giúp làm sạch mảng bám, ngừa sâu răng và giúp nướu răng chắc khỏe. Tuy nhiên, y học thực nghiệm đã chứng minh rõ ràng rằng dù hạt cau có nguồn gốc thực vật, nó lại chứa các ancaloit có độc tính cao như arecoline gây tổn thương trực tiếp lên tế bào nguyên bào sợi và tế bào biểu mô [3], [5]. Những vết cọ xát thô ráp từ xơ cau kết hợp với tính kiềm và độc chất hóa học từ vôi tôi không hề giúp bảo vệ răng miệng mà trái lại còn phá vỡ hàng rào niêm mạc, dẫn tới viêm loét và xơ hóa mô mềm bên dưới [1].
Một hiểu lầm khác là nhiều người nghĩ việc chế biến hạt cau như phơi nắng, luộc, rang hay ủ lên men có thể loại bỏ hoàn toàn độc tính để sử dụng an toàn. Thực tế, các biện pháp tiền xử lý này như phơi khô dưới nắng, rang, luộc và lên men chỉ giúp tăng cường chuyển hóa miếng trầu và làm giảm bớt hàm lượng arecoline cùng các nguy cơ liên quan, chứ không thể triệt tiêu hoàn toàn khả năng gây ung thư của các ancaloit và các nitrosamine hình thành trong khoang miệng [2].
Ai cần đặc biệt thận trọng với thói quen này?
Bất kỳ ai đang duy trì thói quen nhai trầu đều nằm trong nhóm có nguy cơ cao đối với sức khỏe niêm mạc miệng và đường tiêu hóa [2], [7]. Tuy nhiên, những đối tượng sau đây cần phải đặc biệt cẩn trọng và dừng ngay thói quen này:
Trước hết là những người đã xuất hiện các dấu hiệu sớm của bệnh xơ hóa dưới niêm mạc hoặc tổn thương tiền ung thư như niêm mạc miệng trở nên nhợt nhạt, mất độ đàn hồi, có cảm giác bỏng rát khi ăn đồ cay nóng, xuất hiện các mảng trắng (bạch sản) hoặc khó há miệng tự nhiên [1], [6]. Đây là giai đoạn cảnh báo nghiêm trọng trước khi tế bào chuyển thành ung thư biểu mô ác tính [1], [6].
Kế đến là những người đồng thời có thói quen hút thuốc lá và uống rượu bia [1]. Sự phối hợp giữa ba yếu tố này sẽ thúc đẩy hình thành các nitrosamine nguy hiểm nhóm 1 và kích hoạt các phản ứng viêm mãn tính nghiêm trọng hơn rất nhiều lần [2], [1], [6].
Ngoài ra, những người mắc các bệnh lý nền mạn tính như bệnh tim mạch, tăng huyết áp, đái tháo đường týp II hoặc hội chứng chuyển hóa cũng cần tuyệt đối tránh xa trầu cau do thói quen này làm gia tăng tỷ lệ mắc và độ trầm trọng của các rối loạn toàn thân [1]. Những bệnh nhân đang điều trị ung thư khoang miệng cần được đánh giá tiền điều trị kỹ lưỡng, xây dựng chiến lược can thiệp và theo dõi sát sao sau điều trị nếu có tiền sử sử dụng trầu cau [1].
Lời khuyên bảo vệ sức khỏe và cách từ bỏ thói quen
Để bảo vệ niêm mạc miệng và ngăn chặn nguy cơ ung thư, biện pháp hữu hiệu nhất là kiên quyết từ bỏ thói quen nhai trầu cau càng sớm càng tốt [7]. Do hạt cau có chứa các ancaloit tác động lên hệ thần kinh tương tự như một chất kích thích gây nghiện nhẹ, việc từ bỏ có thể cần sự kiên trì và hỗ trợ về mặt tâm lý cũng như hành vi [7], [6].
Người có thói quen này nên giảm dần tần suất nhai trong ngày, tuyệt đối không nuốt bã hay nước trầu vào đường tiêu hóa và không phối hợp nhai cùng thuốc lá hay vôi sống nồng độ cao [2], [1]. Cần duy trì chế độ vệ sinh răng miệng cẩn thận, uống đủ nước mỗi ngày để giữ ẩm và hỗ trợ làm sạch khoang miệng.
Bên cạnh đó, việc chủ động đi khám chuyên khoa răng hàm mặt định kỳ là cực kỳ cần thiết đối với những người đã từng nhai trầu nhiều năm. Việc kiểm tra định kỳ giúp các bác sĩ sớm phát hiện các tổn thương niêm mạc miệng, tình trạng xơ hóa hay các vết bạch sản tiền ung thư [1], [6]. Nếu nhận thấy các dấu hiệu bất thường như co cứng hàm, khó há miệng, nuốt vướng, vết loét lâu liền hoặc có mảng trắng, mảng đỏ trong má và lưỡi, người bệnh cần đến ngay các cơ sở y tế để được thăm khám và tư vấn điều trị kịp thời bởi bác sĩ chuyên khoa [1], [6].
Hiểu rõ bản chất khoa học đằng sau miếng trầu là bước quan trọng để thay đổi nhận thức cộng đồng. Từ bỏ thói quen nhai trầu cau không chỉ giúp bảo tồn cấu trúc niêm mạc miệng khỏe mạnh mà còn là hành động thiết thực nhất để loại trừ một trong những nguyên nhân hàng đầu gây ung thư vùng đầu cổ.
