Béo phì đang trở thành một thách thức sức khỏe trên phạm vi toàn cầu, dẫn đến hàng triệu ca tử vong mỗi năm và làm gia tăng nguy cơ mắc nhiều bệnh lý mạn tính nguy hiểm [1]. Phần lớn các nỗ lực giảm cân bằng chế độ ăn kiêng hay dùng thuốc thất bại do cảm giác đói dữ dội và tình trạng suy giảm tốc độ chuyển hóa tự nhiên của cơ thể.
Gần đây, các nhà khoa học đã phát hiện hoạt chất tự nhiên celastrol, chiết xuất từ rễ cây lôi công đằng (Tripterygium wilfordii), có khả năng giảm cân mạnh mẽ và ức chế cơn thèm ăn thông qua việc khôi phục độ nhạy cảm của não bộ với hormone leptin [2], [3]. Dù mang lại triển vọng lớn, các chuyên gia cảnh báo rằng đây mới chỉ là những phát hiện tiền lâm sàng và thảo dược này tiềm ẩn nhiều độc tính nguy hiểm nếu tự ý sử dụng.
Kháng leptin: Rào cản lớn nhất trong kiểm soát cân nặng
Leptin là một hormone do các tế bào mỡ tiết ra, đảm nhận vai trò báo hiệu cho não bộ biết nguồn dự trữ năng lượng đã đủ để kích hoạt cảm giác no và ngừng ăn [1]. Ở những người thừa cân và béo phì, nồng độ leptin lưu hành trong máu thường rất cao nhưng não bộ lại không tiếp nhận được tín hiệu này [1]. Hiện tượng này được gọi là "kháng leptin", khiến cơ thể luôn rơi vào trạng thái báo động đói giả tạo và tiếp tục thèm ăn [2], [1].
Nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng stress lưới nội chất (ER stress) tại vùng dưới đồi của não bộ là một trong những nguyên nhân gốc rễ dẫn đến tình trạng trơ ỳ với leptin [2], [3]. Hoạt chất celastrol nổi lên như một phân tử nhỏ có khả năng giảm nhẹ stress lưới nội chất, từ đó tái mở khóa các thụ thể tiếp nhận tín hiệu leptin [2], [3]. Thông qua việc tương tác trực tiếp hoặc gián tiếp với thụ thể leptin, hợp chất này giúp khôi phục khả năng điều hòa cân bằng năng lượng vốn có của hệ thần kinh trung ương [4], [5].
Hiệu quả giảm cân ấn tượng trong các thử nghiệm tiền lâm sàng
Trên các mô hình động vật bị béo phì do chế độ ăn giàu chất béo (DIO), celastrol đã chứng minh hiệu quả giảm lượng thức ăn nạp vào và làm giảm trọng lượng cơ thể một cách rõ rệt [2], [3]. Khi được dùng qua đường tiêm màng bụng với liều 100 mcg/kg hoặc đường uống với liều 10 mg/kg, hoạt chất này có thể làm giảm tới 45% trọng lượng cơ thể ở chuột béo phì [3]. Sự sụt giảm thể trọng diễn ra nhờ cả việc giảm khối mỡ lẫn khối nạc [2].
Một điểm mấu chốt được các nhà khoa học nhấn mạnh là celastrol hoàn toàn mất tác dụng trên những dòng chuột khiếm khuyết leptin di truyền (chuột ob/ob) hoặc chuột thiếu hụt thụ thể leptin chức năng (chuột db/db) [3], [5]. Chuột gầy bình thường cũng không ghi nhận mức giảm cân đột biến như chuột béo phì [3]. Điều này củng cố giả thuyết cho rằng hiệu quả chống béo phì của celastrol hoạt động chặt chẽ dựa trên con đường tín hiệu leptin sẵn có chứ không đơn thuần là gây chán ăn do độc tính chung [3], [5].
Một nghiên cứu kéo dài 3 tuần trên chuột béo phì cho thấy việc điều trị bằng celastrol qua đường uống hoặc đường tiêm đã ngăn chặn tình trạng sụt giảm tiêu hao năng lượng thường thấy khi hạn chế calo [5]. Chỉ sau 10 ngày tiêm toàn thân, hoạt chất đã đủ sức làm giảm lượng tiêu thụ thức ăn và trọng lượng ở chuột béo phì một cách đáng kể [5]. Thậm chí, khi tiến hành giải mã biểu hiện gene vùng dưới đồi, người ta từng nghi ngờ gene Lcn2 (Lipocalin-2) tham gia vào quá trình này khi thấy biểu hiện của nó tăng vọt [1]. Tuy nhiên, thử nghiệm loại bỏ gene Lcn2 sau đó chứng minh phân tử này không đóng vai trò bắt buộc đối với tác dụng giảm cân của celastrol [1].
Tác động kích hoạt ty thể và tăng cường đốt cháy calo ở cơ xương
Bên cạnh tác động lên não bộ nhằm kiềm chế cơn thèm ăn, celastrol còn thúc đẩy hàng loạt cơ chế ngoại vi giúp tăng tốc độ chuyển hóa và đốt cháy năng lượng [3], [6]. Các bằng chứng khoa học cho thấy hoạt chất này kích hoạt yếu tố sốc nhiệt 1 (HSF1) và yếu tố đồng hoạt hóa PGC1-alpha [3]. Sự kích hoạt này thúc đẩy các chương trình biểu hiện gene sinh nhiệt và ty thể, làm tăng cường chức năng của mô mỡ nâu cũng như các tế bào mỡ màu be [3].
Tại mô cơ xương, celastrol can thiệp sâu rộng vào quá trình chuyển hóa glucose và oxy hóa tế bào [6], [7]. Một nghiên cứu năm 2022 trên chuột đực C57BL6/J béo phì cho thấy celastrol cải thiện tình trạng kháng insulin và dung nạp glucose toàn thân [6]. Hoạt chất này gia tăng biểu hiện các enzyme giới hạn tốc độ đường phân và chu trình TCA, làm tăng hoạt tính phức hợp pyruvate dehydrogenase (PDC) thông qua ức chế PDK4 [6]. Hoạt tính của enzyme succinate dehydrogenase (SDH) cũng tăng lên, giúp thiết lập gradient điện hóa vững chắc qua màng ty thể để tạo ATP và thúc đẩy quá trình tạo mới ty thể [6].
Một thử nghiệm khác tiến hành bổ sung celastrol với liều 3 mg/kg/ngày trong 8 tuần trên chuột cống béo phì do ăn nhiều chất béo [7]. Kết quả ghi nhận thể trọng giảm rõ rệt đi kèm với sự cải thiện nhạy cảm insulin và gia tăng vận chuyển protein GLUT4 lên màng tế bào cơ xương [7]. Celastrol đã kích hoạt trục tín hiệu AMPK/SIRT1, khôi phục hoạt tính liên kết của phức hợp ty thể I + III và củng cố hàng rào chống oxy hóa tại cơ bắp [7].
Ức chế phản ứng viêm ở mô mỡ và cơ quan nội tạng
Béo phì luôn đi kèm với tình trạng viêm mạn tính mức độ thấp ở mô mỡ và suy giảm chức năng miễn dịch toàn thân [8], [7]. Hoạt chất celastrol thể hiện khả năng điều hòa miễn dịch đáng chú ý tại các ổ viêm chuyển hóa [8], [7]. Trên mô hình chuột cống béo phì, celastrol làm suy giảm hoạt tính của yếu tố phiên mã NF-kappaB và giảm lượng mRNA quy định sự phân cực của đại thực bào tiền viêm loại M1 trong mô mỡ [7].
Tại hệ hô hấp, tình trạng béo phì thường khiến bệnh hen suyễn trở nên trầm trọng và khó kiểm soát [8]. Nghiên cứu năm 2024 chỉ ra rằng celastrol làm giảm đáng kể tình trạng tăng phản ứng đường thở và thâm nhiễm tế bào viêm ở chuột béo phì bị hen [8]. Cơ chế này đạt được nhờ việc ức chế đại thực bào phế nang phân cực sang kiểu hình M1 (giảm tiết iNOS, IL-1beta, TNF-alpha) và thúc đẩy chuyển dịch sang kiểu hình chống viêm M2 (tăng tiết Arg-1, IL-10) thông qua can thiệp vào con đường truyền tín hiệu PI3K/AKT [8]. Ngoài ra, việc phong tỏa trục PI3K/AKT qua thụ thể leptin cũng được chứng minh giúp celastrol kìm hãm sự tăng sinh của các tế bào ung thư vú nhạy cảm với leptin [4].
Những cơ chế đa chiều và phát hiện trái ngược cần lưu ý
Mặc dù việc khôi phục độ nhạy leptin được xem là trục chính, các nghiên cứu gần đây cho thấy bức tranh tác động của celastrol phức tạp hơn nhiều [2], [5]. Một nghiên cứu năm 2019 thử nghiệm celastrol trên chuột thiếu hụt thụ thể melanocortin 4 (MC4R-null) - một thành phần hạ lưu quan trọng trong con đường leptin [2]. Bất ngờ thay, celastrol vẫn làm giảm mạnh lượng thức ăn và trọng lượng cơ thể ở chuột thiếu MC4R tương đương với chuột béo phì thông thường [2]. Chuột biến đổi gene không có thụ thể leptin (LepR-null) cũng ghi nhận sự sụt giảm thể trọng ở mức khiêm tốn nhưng có ý nghĩa thống kê [2].
Đáng chú ý hơn, nghiên cứu này phát hiện celastrol làm gia tăng các cytokine tiền viêm như TNF-alpha và IL-1beta tại vùng dưới đồi mà không làm thay đổi các gene liên quan đến stress lưới nội chất [2], [5]. Điều này đối lập với một số nghiên cứu trước đó vốn khẳng định tác dụng chống béo phì của celastrol gắn liền với việc giảm stress lưới nội chất [5].
Thêm vào đó, việc dùng celastrol làm gia tăng liên tục hoạt động của hệ thần kinh giao cảm chi phối đến mô mỡ nâu và thận [2]. Hệ quả là tốc độ chuyển hóa lúc nghỉ ngơi tăng lên, nhưng đồng thời huyết áp động mạch của động vật thí nghiệm cũng bị đẩy lên cao [2]. Những dữ liệu trái chiều này cho thấy tác động của hoạt chất lên hệ thần kinh trung ương vẫn còn nhiều khía cạnh chưa được làm sáng tỏ hoàn toàn [2], [5].
Rủi ro sức khỏe: Tuyệt đối không tự ý dùng lôi công đằng để giảm béo
Từ những kết quả thí nghiệm trên động vật đến việc ứng dụng làm thuốc giảm cân an toàn trên người là một khoảng cách rất lớn [2], [3]. Dược liệu lôi công đằng (Tripterygium wilfordii) trong y học cổ truyền là một vị thuốc có độc tính cao và phạm vi an toàn cực kỳ hẹp. Cây chứa nhiều hợp chất có thể gây độc cho gan, tổn thương thận, ức chế tủy xương và ảnh hưởng nghiêm trọng đến hệ thống sinh sản.
Hiệu ứng làm tăng huyết áp động mạch và kích thích thần kinh giao cảm do celastrol gây ra là một cảnh báo lớn đối với các bệnh nhân béo phì [2]. Đa số người thừa cân, béo phì vốn đã có nguy cơ cao mắc bệnh tim mạch, xơ vữa động mạch hoặc tăng huyết áp vô căn. Việc tự ý tìm mua các loại rễ cây, bột thảo mộc hay viên uống trôi nổi chứa lôi công đằng để ép cân có thể dẫn đến rối loạn nhịp tim, suy tạng cấp tính và đe dọa trực tiếp đến tính mạng.
Hiện nay, chưa có bất kỳ cơ quan y tế uy tín nào cấp phép lưu hành cho celastrol hoặc chiết xuất thô từ lôi công đằng dưới dạng thuốc giảm cân cho người [3]. Tất cả các kết quả nghiên cứu hiện có vẫn dừng lại ở cấp độ tế bào và động vật gặm nhấm [2], [4], [3], [5], [8], [6], [7], [1].
Giải pháp an toàn cho người đang đối mặt với béo phì
Thay vì tìm kiếm những phương thuốc giảm cân "thần tốc" từ các loại thảo dược chưa được kiểm chứng độ an toàn, người thừa cân cần tiếp cận việc kiểm soát thể trọng theo hướng khoa học và bền vững. Việc khôi phục độ nhạy leptin và giảm tải stress chuyển hóa có thể đạt được từng bước thông qua việc điều chỉnh lối sống hàng ngày mà không cần dùng đến các hoạt chất có độc tính.
Một chế độ dinh dưỡng giàu chất xơ, hạn chế tối đa thực phẩm siêu chế biến, đường đơn và chất béo chuyển hóa sẽ giúp giảm phản ứng viêm tại mô mỡ và các cơ quan nội tạng. Tập luyện thể dục thể thao đều đặn với sự kết hợp giữa các bài tập sức bền và kháng lực kích thích cơ bắp sử dụng glucose, tăng cường chức năng ty thể tương tự như những gì các nhà khoa học đang kỳ vọng ở cấp độ phân tử [6], [7].
Giấc ngủ đủ từ 7-8 tiếng mỗi đêm và việc kiểm soát căng thẳng cũng đóng vai trò quyết định trong việc cân bằng các hormone thèm ăn, ngăn ngừa tình trạng kháng leptin tiến triển. Đối với những trường hợp béo phì bệnh lý mức độ nặng hoặc có bệnh nền chuyển hóa đi kèm, việc thăm khám và nhận phác đồ điều trị từ các bác sĩ chuyên khoa nội tiết, dinh dưỡng là con đường an toàn, hiệu quả nhất để cải thiện sức khỏe lâu dài.