Dứa là loại quả nhiệt đới quen thuộc trong bữa ăn hàng ngày của người Việt. Gần đây, nhiều thông tin lan truyền trên mạng xã hội cho rằng hợp chất bromelain chiết xuất từ thân và quả dứa có khả năng "tiêu diệt tế bào ung thư", khiến không ít người tìm mua các sản phẩm bổ sung hàm lượng cao với hy vọng phòng và trị bệnh.
Thực tế, các nghiên cứu khoa học hiện nay chỉ ghi nhận bromelain có tác dụng ức chế tăng sinh và kích hoạt quá trình tự chết của tế bào u trong điều kiện phòng thí nghiệm và trên động vật thực nghiệm. Toàn bộ bằng chứng dừng lại ở giai đoạn tiền lâm sàng, hoàn toàn chưa có thử nghiệm lâm sàng khẳng định hiệu quả điều trị ung thư trên người.
Cơ chế kích hoạt apoptosis của bromelain dưới góc nhìn phân tử
Apoptosis, hay quá trình chết theo chương trình của tế bào, đóng vai trò then chốt trong việc duy trì cân bằng nội môi và ngăn ngừa sự phát triển mất kiểm soát của các khối u [1]. Khi tế bào chuyển thành ác tính, chúng thường tìm cách vô hiệu hóa cơ chế này để tiếp tục phân chia vô hạn. Các nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy bromelain có khả năng can thiệp vào nhiều chuỗi tín hiệu để tái kích hoạt cơ chế tự hủy này.
Cơ chế tác động chủ yếu của bromelain được xác định thông qua con đường ty thể [2]. Dưới tác động của hợp chất, tế bào u ghi nhận sự gia tăng hoạt tính của các enzym phân cắt protein như caspase-3 và caspase-9, đồng thời kích hoạt các protein thúc đẩy apoptosis thuộc họ Bcl-2 và ức chế các phân tử chống chết tế bào [2]. Bên cạnh đó, bromelain còn thúc đẩy thoái hóa enzyme phân giải DNA và ức chế chu kỳ tế bào ở pha G2/M thông qua điều hòa protein cyclin B1 và kích hoạt gen ức chế khối u p53 [2].
Một số nghiên cứu thực nghiệm ghi nhận bromelain kích thích sự gia tăng đột biến của các gốc oxy hóa phản ứng (ROS) và superoxide trong tế bào ung thư [3, 6]. Nồng độ ROS tăng cao kích hoạt quá trình tự thực (autophagy), tạo thành các thể tự thực và lysosome, kéo theo sự gia tăng của các chất chỉ điểm như beclin, ATG5/12, LC3 và kích hoạt phân cắt poly(ADP ribose) polymerase (PARP), dẫn đến sự suy sụp cấu trúc tế bào [2, 3, 6].
Bằng chứng trên các dòng tế bào ung thư vú và da
Nhiều nghiên cứu in vitro tập trung thử nghiệm tác động của bromelain trên các dòng tế bào ung thư vú người, bao gồm MCF-7, MDA-MB231 và GI-101A [2]. Khi can thiệp bromelain, các dòng tế bào này bị ức chế khả năng tăng sinh và giảm rõ rệt số lượng hình thành khuẩn lạc [2]. Quá trình phân chia tế bào bị chặn lại tại pha G2/M nhờ các chất ức chế chu kỳ tế bào được kích hoạt [2].
Một công bố tổng quan năm 2022 tổng hợp các thử nghiệm đo lường liều lượng cụ thể trên tế bào MCF-7 [1]. Nghiên cứu của Azarcan và cộng sự ghi nhận bromelain ở nồng độ 0,3 microM gây tỷ lệ chết cao trên dòng tế bào ung thư biểu mô tuyến vú và khối u hắc tố [1]. Khi được bao bọc trong nang nano phối hợp ion Zn+2 để tăng hấp thu qua màng tế bào, bromelain ở nồng độ 1,25 microg/mL và 0,625 microg/mL làm giảm tăng sinh lần lượt 72,6% và 66,5% sau 24 giờ [1]. Một thử nghiệm khác của Raeisi và cộng sự ghi nhận nồng độ trên 75 microg/mL tạo độc tính tế bào hơn 70% sau 24 giờ, và nồng độ 50 microg/mL sau 48 giờ làm giảm 80% khả năng sống của tế bào MCF-7 tương đương hoạt chất taxol [1].
Trên dòng tế bào GI-101A, thử nghiệm các dải nồng độ 5, 10, 20, 40 và 50 microg/mL cho thấy lượng tế bào sống giảm dần sau 24 giờ [1]. Đáng chú ý, tại mốc 20 microg/mL, tỷ lệ tế bào sống giảm xuống còn 36%, và các liều cao hơn gây chết từ 95% tế bào trở lên [1]. Trên mô hình tế bào u hắc tố và ung thư biểu mô biểu bì của người và chuột, bromelain cũng biểu hiện tác dụng điều hòa tăng gen p53 và ức chế phân chia tế bào tại pha G2/M [2].
Thử nghiệm trên mô hình ung thư đường tiêu hóa
Nghiên cứu công bố năm 2013 kiểm tra độc tính tế bào của bromelain trên 4 dòng tế bào ung thư tiêu hóa người: dòng tế bào ung thư dạ dày KATO-III, MKN45 và 2 dòng tế bào ung thư biểu mô tuyến đại tràng kháng hóa trị HT29-5M21, HT29-5F12 [3]. Phương pháp đo sulforhodamine B sau 72 giờ xử lý xác định giá trị nồng độ ức chế một nửa (IC50) lần lượt là 29 microg/mL đối với HT29-5F12, 34 microg/mL đối với HT29-5M21, 94 microg/mL đối với MKN45 và 142 microg/mL đối với KATO-III [3].
Phân tích Western blot trên tế bào MKN45 ghi nhận bromelain kích hoạt hệ thống caspase, phân cắt PARP và p53, làm tăng biểu hiện cytochrome C, đồng thời làm suy giảm phân tử phospho-Akt, protein Bcl2 và loại bỏ oncoprotein MUC1 [3]. Việc gián đoạn con đường tín hiệu Akt cùng với giảm Bcl2 chứng minh khả năng sống sót của tế bào u bị suy giảm nghiêm trọng [3].
Một nghiên cứu năm 2014 đánh giá tác động phòng ngừa ung thư đại trực tràng của bromelain trên dòng tế bào người Caco-2 và mô hình chuột tiêm azoxymethane [4]. Trên tế bào Caco-2, bromelain làm giảm hấp thu [3H]-thymidine, kích hoạt caspase 3/7, làm giảm biểu hiện pERK1/2/total, ERK, pAkt/Akt và hạ mức ROS [4]. Trên mô hình chuột sống, việc bổ sung bromelain làm giảm đáng kể sự hình thành các ổ tuyến bất thường, polyp và khối u do azoxymethane gây ra [4].
Năm 2019, một công trình khác khảo sát bromelain trên các dòng tế bào ung thư đại trực tràng, mô hình cá sọc ngựa và mô hình chuột ghép dị loài (xenograft mouse model) [5]. Kết quả cho thấy bromelain ức chế tế bào ung thư phát triển trên đĩa nuôi cấy đồng thời làm chậm tốc độ phát triển khối u trên cả cá sọc ngựa lẫn chuột [5]. Xét nghiệm qPCR và Western blot xác nhận bromelain kích hoạt các yếu tố AIF, Endo G, caspase-3, 8, 9, PARP-1, đồng thời làm tăng nồng độ thể tự thực và tăng biến đổi protein LC3 qua việc điều hòa ATG5/12, beclin và p62 [5].
Năm 2023, nghiên cứu so sánh bromelain toàn phần và phân đoạn F3 (phân đoạn có hoạt tính tiêu đạm cao nhất) trên tế bào ung thư đại trực tràng cho thấy phân đoạn F3 có độc tính tế bào tương đương dạng toàn phần [6]. Cả hai dạng đều kích hoạt apoptosis phụ thuộc caspase, làm tăng superoxide, thúc đẩy chuyển đổi LC3B-I thành LC3B-II và tăng beclin-1 [6]. Khi phối hợp với thuốc ức chế tự thực chloroquine (CQ), hoạt tính tiêu diệt tế bào tăng lên rõ rệt [6].
Tương tác khi phối hợp hóa trị liệu và công nghệ nano
Một hướng đi thu hút nhiều sự quan tâm là khả năng hiệp đồng giữa bromelain và các thuốc hóa trị tiêu chuẩn nhằm giảm liều dùng và độc tính của hóa chất. Nghiên cứu năm 2020 trên dòng tế bào ung thư tuyến tiền liệt PC3 cho thấy khi dùng đơn độc ở nồng độ trên 50 microg/mL, bromelain làm giảm 25% khả năng sống của tế bào theo mức độ phụ thuộc liều [4, 8]. Khi kết hợp nồng độ bromelain IC40 với thuốc cisplatin ở liều thấp IC10, khả năng sống và tạo khuẩn lạc của tế bào PC3 bị ức chế rõ rệt hơn, đồng thời biểu hiện gen thúc đẩy tự chết p53 tăng cao so với khi chỉ dùng một mình cisplatin [7].
Tương tự, nghiên cứu năm 2023 trên tế bào ung thư đại trực tràng ghi nhận khi kết hợp bromelain (toàn phần hoặc phân đoạn F3) cùng các thuốc hóa trị thường quy như 5-fluorouracil, irinotecan hoặc oxaliplatin, hiệu lực độc tế bào biểu hiện tính hiệp đồng cao hơn hẳn so với đơn trị liệu [6]. Một thử nghiệm khác của Mohamad và cộng sự trên mô hình chuột mang khối u vú thể tam âm 4T1 đánh giá thể tích u và di căn phổi sau 28 ngày cũng xác nhận bromelain làm tăng cường hiệu quả chống u của cisplatin [8].
Về mặt bào chế, sinh khả dụng tự nhiên của bromelain là một trở ngại lớn. Nghiên cứu của Bhatnagar và cộng sự cho thấy việc bao bọc bromelain trong các hạt nano Poly (lactic-co-glycolic acid) (PLGA) giúp cải thiện đáng kể độ khả dụng sinh học, khả năng hấp thu của tế bào và nâng cao tổng hoạt tính chống ung thư [2].
Ranh giới thực nghiệm và những hiểu lầm thường gặp
Mặc dù các dữ liệu phân tử mang lại nhiều hứa hẹn, người bệnh cần hết sức tỉnh táo trước các tuyên bố xem bromelain là "thần dược trị ung thư". Hiểu lầm lớn nhất hiện nay là đánh đồng kết quả trong ống nghiệm với hiệu quả chữa bệnh trên cơ thể con người.
Nghiên cứu năm 2022 trên dòng tế bào ung thư biểu mô vảy HN5 đã chỉ ra một hạn chế phương pháp luận nghiêm trọng trong phần lớn các nghiên cứu trước đây: đa số thử nghiệm in vitro chỉ dùng tế bào ung thư mà không đối chứng trên tế bào lành [8]. Khi nhóm tác giả tiến hành thử nghiệm đồng thời trên tế bào ung thư và nguyên bào sợi bình thường (normal fibroblasts), kết quả đo dòng tế bào (flow cytometry) sau 48 giờ không tìm thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa các nhóm apoptosis, hoại tử và tế bào sống [8]. Các tác giả nhận định độc tính tế bào của bromelain chủ yếu bắt nguồn từ tác dụng tiêu đạm (proteolytic) trực tiếp, thiếu tính chọn lọc chuyên biệt cho tế bào ác tính [8].
Thêm vào đó, bằng chứng in vivo hiện có còn rất hạn chế, và các thử nghiệm lâm sàng sử dụng chất ức chế protease phần lớn đều thất bại, trừ một vài ứng dụng ức chế matrix metalloprotease (MMP) dùng kèm hóa chất kìm tế bào ở giai đoạn sớm [8]. Do đó, bromelain không thể thay thế phác đồ điều trị tiêu chuẩn gồm phẫu thuật, hóa trị, xạ trị hay liệu pháp miễn dịch.
Ai nên thận trọng khi sử dụng bromelain?
Bromelain có hoạt tính phân giải protein và chống kết tập tiểu cầu tự nhiên. Vì vậy, những người chuẩn bị phẫu thuật hoặc đang sử dụng thuốc chống đông máu, thuốc chống kết tập tiểu cầu cần thận trọng để tránh nguy cơ xuất huyết. Những người có cơ địa dị ứng với dứa hoặc các loại thực vật họ dứa cũng có thể gặp phản ứng mẫn cảm khi dung nạp dạng chiết xuất đậm đặc.
Bệnh nhân ung thư đang tiếp nhận hóa trị hoặc xạ trị không được tự ý sử dụng các chế phẩm bổ sung bromelain liều cao mà không có sự đồng ý của bác sĩ chuyên khoa ung bướu. Việc tự ý phối hợp các chất chống oxy hóa hoặc enzyme thực vật có thể làm thay đổi dược động học của thuốc điều trị chính hoặc gây tương tác bất lợi.
Ứng dụng thực tế và lời khuyên cân bằng
Trong chế độ dinh dưỡng hàng ngày, dứa tươi là nguồn cung cấp vitamin C, mangan, chất xơ và enzym bromelain tự nhiên. Người trưởng thành khỏe mạnh có thể bổ sung dứa vào thực đơn từ 2 đến 3 khẩu phần mỗi tuần thông qua ăn trực tiếp hoặc chế biến món ăn. Hoạt tính enzym phân giải protein của dứa cũng rất hữu ích khi dùng ướp các loại thịt, giúp làm mềm sợi cơ tự nhiên trước khi nấu.
Cần lưu ý rằng enzym bromelain rất nhạy cảm với nhiệt độ, sẽ bị bất hoạt phần lớn khi đun nấu ở nhiệt độ cao hoặc qua quá trình đóng hộp tiệt trùng. Tuy nhiên, việc ăn dứa hoàn toàn chỉ mang giá trị dinh dưỡng hỗ trợ tiêu hóa, không thể đạt đến nồng độ dược lý có hoạt tính như trong các mô hình thí nghiệm. Người bệnh ung thư cần tuân thủ nghiêm ngặt phác đồ điều trị của cơ sở y tế chuyên khoa và tham khảo ý kiến bác sĩ trước khi thay đổi bất kỳ yếu tố dinh dưỡng nào.
