Người bệnh cao huyết áp tại Việt Nam thường có thói quen nấu nước lá thảo dược uống hằng ngày để mát gan, hỗ trợ ổn định huyết áp song song với đơn thuốc tây. Cây hàm ếch (tên khoa học Saururus chinensis, còn gọi là tam bạch thảo) là dược liệu quen thuộc thường được truyền tai nhau sử dụng theo cách này. Tuy nhiên, việc tự ý kết hợp thảo dược với thuốc điều trị tim mạch luôn đặt ra câu hỏi lớn về tính an toàn cho sức khỏe.
Câu trả lời ngắn gọn từ các dữ liệu khoa học là: Có nguy cơ tương tác bất lợi. Việc dùng chung cây hàm ếch với thuốc hạ huyết áp có thể gây ra tác động kép gồm nguy cơ làm tụt huyết áp quá mức do hiệp đồng tác dụng [1], [2] và làm thay đổi nồng độ thuốc trong máu do ức chế hệ thống enzyme chuyển hóa thuốc tại gan [3], [4]. Người bệnh đang dùng thuốc kê đơn cần đặc biệt thận trọng trước sự kết hợp này [5].
Cơ chế gây tương tác thuốc kép tại gan và mạch máu
Khi đi vào cơ thể, các loại thảo dược có thể bắt chước, khuếch đại hoặc chống lại tác dụng của thuốc tây [5]. Đối với cây hàm ếch, rủi ro tương tác thuốc diễn ra đồng thời theo hai cơ chế là dược lực học (tác động trực tiếp lên hệ tim mạch) và dược động học (can thiệp vào quá trình gan xử lý và đào thải thuốc) [3], [1].
Ở góc độ dược động học, gan đóng vai trò như nhà máy phân giải thuốc nhờ hai nhóm enzyme quan trọng. Nhóm thứ nhất là hệ enzyme Cytochrome P450 (viết tắt là CYP), chịu trách nhiệm chuyển hóa gần 90% các loại thuốc và thảo dược đưa vào cơ thể [3]. Nhóm thứ hai là các enzyme UGT (uridine diphosphate-glucuronosyltransferase) thuộc pha II chuyển hóa ở gan, đảm nhận việc gắn kết và giúp đào thải khoảng 35% các loại thuốc qua mật và nước tiểu [4].
Sauchinone là một hoạt chất nhóm lignan có hoạt tính sinh học được phân lập từ phần trên mặt đất của cây hàm ếch [3], [4]. Sau khi đi vào cơ thể, hoạt chất này phân bố nhiều đến gan và được chuyển hóa mạnh qua hệ enzyme UGT tại đây [4]. Quá trình này khiến sauchinone ức chế trực tiếp hoạt động của cả hai nhóm enzyme CYP và UGT [3], [4]. Khi các enzyme gan bị kìm hãm, thuốc tây uống vào không được phân giải và đào thải đúng tiến độ, dẫn đến tích tụ nồng độ thuốc cao bất thường trong máu [3], [4].
Ở góc độ dược lực học, chiết xuất và các hoạt chất nhóm lignan từ rễ cây hàm ếch tự thân đã có tác dụng làm giãn mạch máu, giảm sức co bóp cơ tim và giảm nhịp tim [1], [2]. Khi dùng chung với thuốc hạ huyết áp, hai tác động hạ áp cộng dồn với nhau có thể đẩy người bệnh vào tình trạng huyết áp tụt sâu ngoài tầm kiểm soát.
Bằng chứng về sự ức chế enzyme chuyển hóa ở gan
Một nghiên cứu công bố năm 2018 đã đánh giá chuyên sâu khả năng ức chế enzyme CYP của hoạt chất sauchinone thông qua thí nghiệm trên microsome gan người (trong ống nghiệm), trên chuột nhắt sống và mô phỏng gắn kết phân tử bằng máy tính [3]. Kết quả trong ống nghiệm trên microsome gan người cho thấy sauchinone ức chế có hồi phục và không cạnh tranh đối với hoạt động của 4 loại enzyme gồm CYP2B6, CYP2C19, CYP2E1 và CYP3A4 [3]. Chỉ số hằng số ức chế (Ki - chỉ số càng nhỏ thì lực ức chế càng mạnh) lần lượt ghi nhận ở mức 14,3 microM (với CYP2B6), 16,8 microM (với CYP2C19), 41,7 microM (với CYP2E1) và mạnh nhất ở mức 6,84 microM (với CYP3A4) [3].
Đáng chú ý, sự ức chế của sauchinone đối với ba enzyme CYP2B6, CYP2E1 và CYP3A4 còn phụ thuộc vào thời gian tiếp xúc [3]. Phân tích mô phỏng phân tử xác nhận sauchinone có khả năng gắn trực tiếp vào một số gốc axit amin chủ chốt tại vùng hoạt động của cả 4 enzyme này [3]. Khi thử nghiệm trên chuột nhắt, việc cho dùng chung sauchinone với các thuốc đại diện gồm sibutramine, clopidogrel hoặc chlorzoxazone đã làm giảm độ thanh thải chuyển hóa của từng thuốc, khiến mức độ phơi nhiễm toàn thân (tổng lượng thuốc lưu hành trong máu) của các thuốc này tăng lên rõ rệt so với nhóm không dùng kèm sauchinone [3].
Cũng trong năm 2018, một nghiên cứu khác tiếp tục kiểm tra tác động của sauchinone lên nhóm enzyme pha II là UGT trên microsome gan người và trên chuột nhắt [4]. Tại mô hình microsome gan người, sauchinone ức chế hoạt động của 4 loại enzyme là UGT1A1, UGT1A3, UGT1A6 và UGT2B7 với nồng độ ức chế một nửa (IC50) lần lượt là 8,83 microM, 43,9 microM, 0,758 microM và 0,279 microM [4]. Trong đó, hoạt chất này ức chế theo kiểu không cạnh tranh rất mạnh đối với UGT1A6 (chỉ số Ki là 1,08 microM) và UGT2B7 (chỉ số Ki là 0,524 microM) [4].
Khi tiến hành thử nghiệm tương tác trên cơ thể chuột nhắt, sauchinone đã ức chế quá trình chuyển hóa thuốc zidovudine qua trung gian enzyme UGT2B7 [4]. Hậu quả là mức độ phơi nhiễm toàn thân của thuốc zidovudine tăng cao khi dùng đồng thời với sauchinone [4]. Hai nghiên cứu năm 2018 này đều đưa ra bằng chứng trực tiếp trên mô gan người trong ống nghiệm và trên chuột, song giới hạn chung là chưa thực hiện thử nghiệm lâm sàng trực tiếp trên bệnh nhân đang dùng thuốc hạ huyết áp [3], [4].
Bằng chứng về tác động làm hạ huyết áp và giãn mạch
Bên cạnh ảnh hưởng tại gan, tác động trực tiếp của cây hàm ếch lên hệ tim mạch đã được chứng minh qua hai nghiên cứu công bố năm 2008 [1], [2]. Nghiên cứu thứ nhất năm 2008 đánh giá tác dụng của chiết xuất ethanol từ rễ cây hàm ếch (viết tắt là EERSC) trên động mạch chủ cô lập, tim cô lập của chuột cống và trên dòng chuột cống bị tăng huyết áp tự phát [1].
Kết quả cho thấy trên mẫu động mạch chủ chuột cô lập, chiết xuất EERSC tạo ra tác dụng giãn mạch mạnh với nồng độ có hiệu quả một nửa (EC50) là 9,1 microg/ml [1]. Tác dụng làm giãn mạch này bị giảm đi đáng kể khi lớp nội mô mạch máu bị loại bỏ hoặc khi xử lý trước bằng chất ức chế N(G)-nitro-l-arginine methyl ester [1]. Trên các vòng động mạch chủ đã bỏ lớp nội mô, việc tăng nồng độ ion kali ngoại bào lên mức 45 mM hoặc xử lý trước bằng tetraethylammonium (nồng độ 10 mM) cũng làm giảm mạnh khả năng giãn mạch của chiết xuất [1].
Trên mô hình tim chuột cô lập, chiết xuất rễ cây hàm ếch làm suy giảm đáng kể các chức năng tim, bao gồm làm giảm áp lực tâm thất trái và làm chậm nhịp tim [1]. Đặc biệt, khi cho chuột bị tăng huyết áp tự phát uống chiết xuất EERSC dài ngày, huyết áp của đàn chuột đã giảm xuống khoảng 20 mmHg [1].
Nghiên cứu thứ hai trong năm 2008 đi sâu vào việc phân lập các hợp chất từ chiết xuất ethanol rễ cây hàm ếch để tìm ra thành phần chính tác động lên tim mạch [2]. Các nhà khoa học đã tách được 8 hợp chất lignan có khả năng làm giãn mạch phụ thuộc vào nồng độ trên mẫu động mạch chủ chuột còn nguyên lớp nội mô [2]. Trong số đó, 3 hoạt chất thể hiện hoạt tính giãn mạch rõ rệt nhất là saucerneol (EC50 đạt 2,2 microM), saucerneol D (EC50 đạt 12,7 microM) và machilin D (EC50 đạt 17,8 microM) [2]. Tương tự chiết xuất thô, tác dụng giãn mạch của 3 chất này cũng bị ức chế đáng kể khi loại bỏ lớp nội mô hoạt động hoặc dùng chất ức chế N(G)-nitro-L-arginine methyl ester [2].
Hơn nữa, trên mô hình tim cô lập, hai hoạt chất saucerneol và saucerneol D còn gây giảm đáng kể áp lực tâm thất trái, chỉ số +dP/dt tối đa (tốc độ tăng áp lực thất trái) và nhịp tim [2]. Hai nghiên cứu năm 2008 đã làm sáng tỏ cơ chế hạ áp của rễ cây hàm ếch thông qua đặc tính giãn mạch trực tiếp và làm giảm lực co bóp cơ tim, nhưng giới hạn là mới chỉ dừng lại ở mô hình chuột thực nghiệm và mô cô lập [1], [2].
Lợi ích ghi nhận và giới hạn của bằng chứng khoa học
Không thể phủ nhận cây hàm ếch có nhiều giá trị trong y học cổ truyền khi từng được dùng để trị phù thũng, vàng da, viêm phổi, tê phù và tăng huyết áp [2]. Các nghiên cứu hiện đại cũng ghi nhận hoạt chất sauchinone từ phần trên mặt đất của cây có đặc tính chống oxy hóa, kháng viêm, kháng virus, chống béo phì, giảm đường huyết và chống gan nhiễm mỡ [3], [4]. Chiết xuất từ rễ và các hoạt chất lignan của cây mang lại hiệu quả làm giãn mạch và giảm huyết áp rõ rệt trên động vật có huyết áp cao [1], [2].
Tuy nhiên, giới hạn lớn nhất hiện nay là toàn bộ dữ liệu về cây hàm ếch mới chỉ dừng ở mô hình trong ống nghiệm (microsome gan người, mạch máu và tim chuột cô lập) và thử nghiệm trên động vật sống (chuột nhắt, chuột cống) [3], [4], [1], [2]. Chưa có thử nghiệm lâm sàng nào trên người xác định liều lượng an toàn khi kết hợp cây hàm ếch với các thuốc điều trị tăng huyết áp hiện đại. Nhiều báo cáo về tương tác giữa thảo dược và thuốc nói chung trên thực tế vẫn còn sơ sài và thiếu phân tích phòng thí nghiệm đối với các chế phẩm nghi ngờ [5]. Do đó, hiệu ứng có lợi trên chuột hoàn toàn có thể biến thành tác dụng phụ nguy hiểm nếu người bệnh tự ý áp dụng khi đang uống thuốc tây.
Những hiểu lầm thường gặp khi dùng thảo dược
Hiểu lầm phổ biến nhất của người bệnh là cho rằng cây cỏ tự nhiên luôn lành tính, uống kèm thuốc tây sẽ giúp "nhanh hạ áp" mà không gây hại. Thực tế, thảo dược chứa các hoạt chất sinh học mạnh có thể khuếch đại tác dụng của thuốc kê đơn vượt mức an toàn [5]. Với cây hàm ếch, việc vừa làm giảm khoảng 20 mmHg huyết áp trên mô hình động vật [1], vừa làm chậm nhịp tim và giảm co bóp cơ tim [1], [2] khi cộng gộp với thuốc tây có thể gây choáng váng, ngất xỉu do tụt huyết áp và suy giảm chức năng bơm máu của tim.
Hiểu lầm thứ hai là chỉ cần uống nước cây hàm ếch cách giờ uống thuốc tây từ 1 đến 2 tiếng là tránh được tương tác. Việc uống cách giờ chỉ giúp giảm nguy cơ cản trở hấp thu tại đường tiêu hóa, nhưng không giải quyết được tương tác tại gan. Nghiên cứu năm 2018 đã chỉ ra sauchinone ức chế các enzyme CYP2B6, CYP2E1 và CYP3A4 theo cơ chế phụ thuộc thời gian [3], đồng thời phân bố mạnh vào mô gan [4]. Điều này có nghĩa là dù uống lệch giờ, các enzyme gan vẫn đang trong trạng thái bị kìm hãm, khiến thuốc huyết áp uống vào sau đó vẫn bị ứ đọng lại trong máu [3], [4].
Nhóm người bệnh nào nên đặc biệt thận trọng?
Trước hết, người đang điều trị bằng bất kỳ nhóm thuốc hạ huyết áp hoặc thuốc trợ tim, thuốc kiểm soát nhịp tim nào cũng cần tránh tự ý dùng cây hàm ếch. Tác động làm giãn mạch, giảm áp lực tâm thất trái và làm giảm nhịp tim của các lignan như saucerneol, saucerneol D, machilin D [1], [2] có thể gây hiệp đồng quá mức với thuốc tim mạch đang dùng.
Thứ hai là nhóm người bệnh đang dùng các loại thuốc được chuyển hóa qua hệ enzyme CYP2B6, CYP2C19, CYP2E1, CYP3A4 (như clopidogrel, chlorzoxazone, sibutramine và nhiều thuốc tim mạch khác chuyển hóa qua CYP3A4) [3] hoặc các thuốc chuyển hóa qua enzyme UGT1A1, UGT1A3, UGT1A6, UGT2B7 (như zidovudine) [4]. Việc dùng kèm cây hàm ếch sẽ làm giảm tốc độ đào thải thuốc tại gan, làm tăng nồng độ thuốc trong máu và dẫn đến nguy cơ ngộ độc thuốc [3], [4].
Thứ ba, người có chức năng gan suy giảm hoặc người cao tuổi đang phải uống nhiều loại thuốc điều trị bệnh nền cùng lúc tuyệt đối không nên tự ý uống thêm nước sắc hay chiết xuất cây hàm ếch để tránh gây quá tải cho hệ thống chuyển hóa của gan [3], [4], [5].
Áp dụng thực tế thế nào để bảo vệ sức khỏe?
Nguyên tắc an toàn hàng đầu được các nhà chuyên môn khuyến cáo là người bệnh cần hết sức thận trọng, không tự ý pha trộn hoặc dùng chung thảo dược với các loại thuốc tân dược [5]. Nếu đang có đơn thuốc điều trị tăng huyết áp ổn định, người bệnh nên tuân thủ đúng phác đồ của bác sĩ, không tự ý sắc rễ hay lá cây hàm ếch uống thay nước lọc hằng ngày để tránh làm xáo trộn nồng độ thuốc trong máu [3], [4].
Đối với những người chưa cần dùng thuốc tây hoặc rất muốn sử dụng các chế phẩm từ cây hàm ếch để hỗ trợ sức khỏe, bước bắt buộc là phải mang toàn bộ đơn thuốc đang dùng đến hỏi ý kiến bác sĩ điều trị. Bác sĩ sẽ giúp rà soát xem các loại thuốc trong đơn có đi qua con đường chuyển hóa của enzyme CYP2B6, 2C19, 2E1, 3A4 [3] hay UGT2B7 [4] hay không. Trong trường hợp đã lỡ sử dụng chung và xuất hiện các dấu hiệu bất thường như hoa mắt, chóng mặt, mệt lả, tim đập chậm, người bệnh cần ngưng ngay thảo dược, đo lại huyết áp và đến cơ sở y tế để kiểm tra.
Tóm lại, cây hàm ếch tuy chứa các hoạt chất có lợi cho việc làm giãn mạch và giảm huyết áp trên thực nghiệm [1], [2], nhưng lại tiềm ẩn nguy cơ tương tác kép khi dùng chung với thuốc tây do ức chế mạnh các enzyme giải độc thuốc tại gan [3], [4]. Thảo dược tự nhiên không thể thay thế thuốc điều trị và không hoàn toàn vô hại khi kết hợp tùy tiện [5]. Để kiểm soát huyết áp bền vững, người bệnh nên duy trì lối sống lành mạnh, dùng thuốc đúng chỉ định và luôn tham vấn bác sĩ trước khi đưa bất kỳ loại dược liệu nào vào cơ thể.