Dùng cỏ ba lá đỏ liên tục dài ngày có ảnh hưởng men gan không?

Phụ nữ bước vào giai đoạn tiền mãn kinh và mãn kinh thường tìm đến các giải pháp thảo dược tự nhiên thay cho liệu pháp hormone truyền thống. Trong số đó, viên uống chiết xuất cỏ ba lá đỏ rất phổ biến, nhưng thói quen uống liên tục nhiều tháng khiến không ít người lo lắng về nguy cơ tăng men gan hay tích tụ độc tố tại gan.

Dữ liệu khoa học hiện có cho thấy việc dùng chiết xuất cỏ ba lá đỏ đã chuẩn hóa ở liều khuyến cáo trong thời gian dài tới 12 tháng nhìn chung an toàn và không ghi nhận biến cố gây hại gan vượt quá nhóm dùng giả dược trên người ^[1]. Tuy nhiên, ở cấp độ phòng thí nghiệm và trên động vật, thảo dược này có thể làm thay đổi hoạt tính một số hệ enzyme chuyển hóa tại gan, dù sự thay đổi này không gây ra tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng khi thử nghiệm thực tế trên phụ nữ dùng liều chuẩn ngắn hạn ^{[2] [3]}.

Cỏ ba lá đỏ hoạt động thế nào khi đi qua gan?

Cỏ ba lá đỏ (tên khoa học là Trifolium pratense L.) là một loài cây họ đậu có đặc tính tương tự đậu nành, được con người sử dụng từ lâu như một nguồn cung cấp phytoestrogen tự nhiên ^{[2] [4]}. Trong chiết xuất của loài cây này chứa hàm lượng dồi dào các hoạt chất isoflavone có hoạt tính giống estrogen như genistein và daidzein, cùng các tiền chất isoflavone như formononetin và biochanin A ^[2]. Ngoài mục đích hỗ trợ sức khỏe phụ nữ tuổi mãn kinh, thảo dược này trong dân gian còn từng được dùng cho các vấn đề như hen suyễn, ho gà, bệnh gút và ung thư ^{[2] [4]}.

Khi đi vào cơ thể qua đường uống, các hoạt chất trong cỏ ba lá đỏ được hấp thu và đưa về gan để xử lý. Tại gan, tồn tại một hệ thống enzyme vô cùng quan trọng có tên là cytochrome P450 (viết tắt là CYP), đóng vai trò như "nhà máy" phân giải thuốc và các hợp chất lạ ^{[2] [3]}. Các nhà khoa học từng đặt nghi vấn rằng isoflavone trong cỏ ba lá đỏ có thể ức chế một số enzyme CYP này, từ đó làm thay đổi quá trình chuyển hóa tại gan ^[2].

Tuy nhiên, cơ thể con người có cơ chế xử lý rất linh hoạt. Khi phân tích máu của những phụ nữ uống cỏ ba lá đỏ, các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng isoflavone lưu hành trong huyết thanh chủ yếu tồn tại ở dạng chất chuyển hóa đã liên hợp (tức là đã được gắn thêm phân tử khác để dễ đào thải và giảm hoạt tính tự do) ^[2]. Chính quá trình biến đổi thành dạng liên hợp này giúp giải thích vì sao cỏ ba lá đỏ giữ được hồ sơ an toàn về mặt dược động học khi đi qua gan người ^[2].

Bằng chứng từ các nghiên cứu trên người nói gì?

Để đánh giá tính an toàn dài hạn, một thử nghiệm lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên công bố năm 2010 đã theo dõi việc sử dụng chiết xuất cỏ ba lá đỏ và thảo dược black cohosh so với giả dược trong suốt 12 tháng để kiểm soát các triệu chứng vận mạch ở phụ nữ ^[1]. Kết quả sau 1 năm dùng liên tục cho thấy cả hai loại thảo dược đều an toàn, tỷ lệ gặp tác dụng không mong muốn ở nhóm dùng cỏ ba lá đỏ không khác biệt so với nhóm dùng giả dược ^[1]. Nghiên cứu này cũng xác nhận sản phẩm an toàn đối với mô vú và độ dày nội mạc tử cung ^[1].

Đáng chú ý, để kiểm tra lo ngại trước đó về việc cỏ ba lá đỏ có thể chứa chất coumarin gây chống đông máu (một chức năng liên quan mật thiết đến các yếu tố đông máu do gan sản xuất), nhóm nghiên cứu đã đo thời gian prothrombin ở tất cả người tham gia lúc bắt đầu và tại kỳ kiểm tra an toàn sau 1 tháng ^[1]. Kết quả xác nhận không có sự gia tăng thời gian prothrombin ở nhóm phụ nữ dùng cỏ ba lá đỏ, chứng tỏ thảo dược này không gây hoạt tính chống đông máu ^[1]. Về hiệu quả thực tế, dù không làm giảm triệu chứng bốc hỏa vượt trội hơn giả dược, cỏ ba lá đỏ giúp giảm đáng kể tình trạng lo âu theo thời gian ^[1].

Một nghiên cứu lâm sàng khác công bố năm 2021 đi sâu vào đánh giá tác động của cỏ ba lá đỏ lên hệ enzyme chuyển hóa thuốc tại gan người ^[2]. Mười lăm phụ nữ ở giai đoạn tiền mãn kinh và mãn kinh đã hoàn thành thử nghiệm dùng thực phẩm bổ sung cỏ ba lá đỏ chuẩn hóa với liều 120 mg isoflavone mỗi ngày trong 2 tuần ^[2]. Nhóm nghiên cứu cho họ dùng bốn loại thuốc được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt làm chất thử đại diện cho từng enzyme gan cụ thể: caffeine (cho CYP1A2), tolbutamide (cho CYP2C9), dextromethorphan (cho CYP2D6) và alprazolam (cho CYP3A4/5) ^[2].

Khi đo nồng độ thuốc trong huyết thanh suốt 96 giờ ở thời điểm ban đầu và sau 2 tuần uống cỏ ba lá đỏ, biểu đồ dược động học trung bình và diện tích dưới đường cong (AUC - chỉ số phản ánh tổng lượng thuốc tồn lưu trong máu) hoàn toàn không có thay đổi đáng kể ^[2]. Ngay cả khi phân tích theo từng nhóm nhỏ dựa trên chỉ số khối cơ thể (BMI), tình trạng mãn kinh, chủng tộc và tuổi tác, các chỉ số chuyển hóa của bốn enzyme gan này vẫn không có sự khác biệt ^[2]. Điều này chứng minh liều 120 mg isoflavone mỗi ngày không gây ra sự ức chế hay tương tác enzyme gan có ý nghĩa lâm sàng trên người thực tế ^[2].

Dữ liệu trên mô hình động vật và ống nghiệm

Khác với sự ổn định ghi nhận trên người, các thí nghiệm dùng liều lặp lại trên động vật hoặc thử nghiệm trực tiếp trên mô gan trong ống nghiệm lại cho thấy những biến đổi rõ rệt hơn về mặt sinh hóa. Một nghiên cứu công bố năm 2015 trên chuột cống và microsome gan người (các mảnh màng tế bào gan chứa enzyme dùng trong thí nghiệm) đã kiểm tra tác động của viên nang cỏ ba lá đỏ lên hệ enzyme CYP ^[3].

Trên chuột cống được điều trị dài ngày bằng chiết xuất cỏ ba lá đỏ, mức độ biểu hiện của các enzyme CYP1a1, CYP2b2 và CYP3a2 tại gan giảm đáng kể xuống còn lần lượt 40,88%, 42,79% và 65,38% so với chuột đối chứng ^[3]. Tương ứng, hoạt tính thực tế của ba enzyme CYP1a1, 2b2 và 3a2 trong microsome gan chuột cũng giảm đáng kể xuống còn 53,34%, 66,28% và 70,03% ^[3]. Ngược lại, mức độ biểu hiện của enzyme CYP2c11 tăng vọt lên 134,39% và hoạt tính của nó tăng lên 129,31% so với nhóm đối chứng ^[3]. Riêng hai enzyme CYP2d4 và CYP2e1 không bị thay đổi đáng kể cả về mức độ biểu hiện (108,38% và 123,71%) lẫn hoạt tính sau thời gian dùng cỏ ba lá đỏ kéo dài ^[3].

Cũng trong nghiên cứu năm 2015 này, khi nhỏ trực tiếp dịch chiết cỏ ba lá đỏ vào microsome gan người trong ống nghiệm, các nhà khoa học nhận thấy dịch chiết ức chế quá trình chuyển hóa phenacetin thành acetaminophen (do enzyme CYP1A2 xúc tác) theo cách phụ thuộc vào nồng độ, với nồng độ ức chế một nửa (IC50) là 80,91 microgam/mL ^[3]. Hoạt tính của enzyme CYP3A4 cũng bị ức chế với IC50 là 89,52 microgam/mL, và CYP2C9 bị ức chế ở mức trung bình với IC50 là 141,2 microgam/mL ^[3]. Dù có những biến đổi trong ống nghiệm và trên enzyme chuột như vậy, kết luận chính từ tiêu đề nghiên cứu vẫn xác nhận việc dùng nhiều liều viên nang cỏ ba lá đỏ không làm ảnh hưởng đến dược động học của thuốc tamoxifen và chất chuyển hóa 4-hydroxytamoxifen trên chuột ^[3].

Bên cạnh khía cạnh chuyển hóa thuốc, một nghiên cứu năm 2014 trên chuột nhắt chủng C57BL/6 đã khảo sát khả năng của chiết xuất cỏ ba lá đỏ đối với bệnh viêm gan nhiễm mỡ không do rượu ^[5]. Chuột được cho ăn chế độ thiếu hụt methionine-choline (MCD) để gây ra tình trạng gan nhiễm mỡ và viêm hoại tử gan ^[5]. Kết quả phân tích mô học và sinh hóa cho thấy việc điều trị bằng chiết xuất cỏ ba lá đỏ làm giảm đáng kể tình trạng gan nhiễm mỡ cũng như hạ thấp mức triglyceride và cholesterol tích tụ trong gan chuột ^[5]. Tuy nhiên, chiết xuất này không làm giảm đáng kể tình trạng viêm gan trên chuột, và tác dụng giảm mỡ gan không diễn ra thông qua cơ chế kích hoạt các gen do thụ thể PPAR-alpha điều hòa (như acetyl CoA oxidase, carnitine palmitoyl transferase-1 và protein gắn axit béo ở gan) ^[5].

Hiểu lầm thường gặp về thảo dược và độc tính gan

Một trong những hiểu lầm phổ biến nhất là đánh đồng tác dụng của mọi loại thảo dược dành cho phụ nữ mãn kinh, hoặc tin vào các tin đồn truyền miệng về ngộ độc gan mà không xét đến chất lượng sản phẩm. Báo cáo trong thử nghiệm năm 2010 chỉ ra rằng phần lớn các trường hợp được công bố trước đây nghi ngờ thảo dược (như black cohosh) gây hại gan trực tiếp đều không thể xác minh được tính xác thực ^[1]. Nguyên nhân là do các sản phẩm thảo dược mà người bệnh tự ý dùng trong các ca đó không được kiểm định thành phần, đồng thời báo cáo thường bỏ sót việc người bệnh có uống rượu bia hoặc dùng kèm các loại thuốc khác hay không ^[1].

Hiểu lầm thứ hai là cho rằng thấy cỏ ba lá đỏ giúp giảm mỡ gan trên chuột thì có thể dùng để "chữa khỏi" viêm gan nhiễm mỡ ở người. Như nghiên cứu năm 2014 đã chỉ rõ, ngay cả trên chuột, chiết xuất cỏ ba lá đỏ chỉ làm giảm lượng mỡ tích tụ chứ không làm thuyên giảm được phản ứng viêm tại mô gan ^[5]. Hơn nữa, kết quả trên mô hình chuột ăn chế độ thiếu dưỡng chất đặc thù không thể áp dụng trực tiếp thành phác đồ điều trị bệnh gan cho người ^[5].

Ngoài ra, nhiều người lo sợ uống cỏ ba lá đỏ lâu ngày sẽ làm "loãng máu" và gây chảy máu bất thường do gan rối loạn tạo yếu tố đông máu. Nghiên cứu đã bác bỏ điều này khi chứng minh cỏ ba lá đỏ không chứa các loại coumarin có khả năng ngăn cản đông máu và không làm kéo dài thời gian prothrombin trên người dùng thực tế ^[1].

Ai nên thận trọng khi sử dụng dài ngày?

Dù dữ liệu lâm sàng cho thấy cỏ ba lá đỏ an toàn trong 12 tháng và không làm xáo trộn enzyme CYP ở liều 120 mg isoflavone mỗi ngày trên phụ nữ khỏe mạnh, việc sử dụng dài ngày vẫn đòi hỏi sự thận trọng ở một số nhóm đối tượng ^{[1] [2]}. Trước hết là những người đang mắc các bệnh lý gan tiến triển hoặc có tình trạng viêm gan cấp và mạn tính. Do dữ liệu trên động vật cho thấy cỏ ba lá đỏ không làm giảm được phản ứng viêm tại gan, người có bệnh nền về gan không nên tự ý dùng thảo dược này với kỳ vọng cải thiện men gan ^[5].

Nhóm thứ hai cần lưu ý là những người đang phải dùng nhiều loại thuốc điều trị bệnh mạn tính có khoảng trị liệu hẹp hoặc dùng thảo dược không rõ hàm lượng ở liều rất cao. Trong ống nghiệm và trên chuột dùng liều mạn tính, chiết xuất cỏ ba lá đỏ ở nồng độ cao vẫn thể hiện khả năng ức chế các enzyme CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9 hoặc làm thay đổi biểu hiện enzyme gan chuột ^[3]. Dù ở liều chuẩn 120 mg isoflavone mỗi ngày trên người thì các chất chuyển hóa liên hợp không gây tương tác thuốc đáng kể, việc tự ý uống quá liều hoặc dùng dịch chiết tự nấu cô đặc chưa chuẩn hóa có thể vượt ngưỡng an toàn đã được kiểm chứng ^{[2] [3]}.

Phụ nữ đang cân nhắc lựa chọn giữa liệu pháp hormone thay thế (vốn từng được ghi nhận làm tăng nguy cơ ung thư vú, đau tim, đột quỵ và cục máu đông khi dùng kéo dài) và các viên uống thảo dược như cỏ ba lá đỏ cũng cần trao đổi kỹ với bác sĩ chuyên khoa trước khi bắt đầu liệu trình dài hạn ^[2].

Cách áp dụng thực tế để bảo vệ lá gan

Để sử dụng cỏ ba lá đỏ hỗ trợ sức khỏe tuổi tiền mãn kinh và mãn kinh một cách an toàn cho gan, nguyên tắc quan trọng nhất là lựa chọn các chế phẩm thực phẩm bổ sung đã được chuẩn hóa hàm lượng hoạt chất rõ ràng ^[2]. Trong các nghiên cứu trên người cho kết quả an toàn về dược động học gan, sản phẩm được sử dụng là dạng chiết xuất chuẩn hóa cung cấp liều cụ thể như 120 mg isoflavone mỗi ngày ^[2]. Người dùng tuyệt đối không nên mua các loại cây khô trôi nổi không rõ nguồn gốc để tự đun sắc đặc uống thay nước lọc hằng ngày, vì việc thiếu kiểm định chất lượng chính là kẽ hở dẫn đến các biến cố bất lợi trên gan ^[1].

Về thời gian sử dụng, các thử nghiệm lâm sàng hiện nay đã xác nhận ngưỡng an toàn khi dùng liên tục trong khoảng thời gian từ 2 tuần (đối với đánh giá chuyên sâu tương tác enzyme gan) cho đến 12 tháng (đối với theo dõi biến cố bất lợi tổng thể và đông máu) ^{[1] [2]}. Trong suốt quá trình bổ sung, người dùng nên duy trì lối sống lành mạnh, hạn chế tối đa rượu bia và không tự ý phối hợp chồng chéo nhiều loại thuốc hay thảo dược khác nhau mà không thông báo cho nhân viên y tế ^[1].

Nếu bạn đang có sẵn bệnh nền về gan, đang điều trị bằng thuốc kê đơn dài ngày hoặc nhận thấy cơ thể có biểu hiện khác thường khi uống thực phẩm bổ sung, hãy chủ động hỏi ý kiến bác sĩ và kiểm tra sức khỏe định kỳ. Thảo dược tự nhiên chỉ phát huy tốt vai trò hỗ trợ giảm lo âu và chăm sóc sức khỏe khi được dùng đúng liều lượng đã qua kiểm chứng khoa học ^{[1] [2]}.