Người bệnh tim mạch thường ăn lựu hoặc uống nước ép lựu để bổ sung chất chống oxy hóa. Tuy nhiên, nhiều người lo lắng việc dùng lựu cùng lúc với thuốc điều trị mỡ máu hoặc huyết áp có thể gây phản ứng phụ nguy hiểm.
Câu trả lời ngắn gọn là bạn không nên uống nước ép lựu cùng thời điểm với các thuốc tim mạch. Trong phòng thí nghiệm và trên động vật, lựu ức chế các enzyme chuyển hóa thuốc tại ruột và gan, làm thay đổi nồng độ của thuốc hạ mỡ máu nhóm statin, thuốc hạ huyết áp hoặc thuốc chống đông máu [1], [2], [3]. Dù các thử nghiệm trên người với liều đơn lẻ chưa ghi nhận biến cố lớn, việc dùng lựu kéo dài hoặc dùng lượng lớn vẫn tiềm ẩn rủi ro tương tác thuốc [4], [2], [3].
Cơ chế lựu tác động lên quá trình chuyển hóa thuốc
Quả lựu (tên khoa học Punica granatum L.) được tiêu thụ rộng rãi dưới dạng quả tươi, nước ép, mứt, rượu vang, dầu hạt hoặc viên uống chiết xuất [3], [5]. Nước ép lựu chứa lượng lớn hợp chất polyphenol [3]. Trong đó, nhóm tannin gồm ellagitannin, punicalagin, punicalin và nhóm flavonoid gồm anthocyanin, flavan-3-ol, flavonol đóng vai trò chủ đạo [3]. Các hoạt chất này mang lại đặc tính chống oxy hóa, kháng viêm, chống tiểu đường, chống béo phì và hỗ trợ ngăn ngừa ung thư [3].
Khi người bệnh uống thuốc kết hợp với thực phẩm hoặc thảo dược, các hoạt chất tự nhiên có thể tương tác với hệ thống enzyme cytochrome P450 (CYP450) trong cơ thể [3], [5]. Họ enzyme CYP3A là nhóm enzyme chuyển hóa thuốc giai đoạn I chiếm ưu thế nhất, ước tính chịu trách nhiệm xử lý từ 50% đến 70% tổng số loại thuốc đang lưu hành hiện nay [5]. Trong đó, CYP3A4 là dạng phổ biến nhất, tập trung chủ yếu ở tế bào gan và tế bào biểu mô ruột [1], [5]. Ngoài ra, enzyme CYP2C9 cũng tham gia vào quá trình phân giải nhiều loại dược phẩm quan trọng [6], [3].
Các hợp chất polyphenol trong chế độ ăn, đặc biệt là thành phần trong nước ép lựu, có khả năng gắn kết và làm thay đổi biểu hiện cũng như hoạt tính của CYP3A4 và CYP2C9 tại ruột và gan [4], [2], [3]. Khi các enzyme này bị ức chế hoặc cảm ứng, quá trình hấp thu, phân bố và đào thải thuốc sẽ bị xáo trộn [5]. Hệ quả là sinh khả dụng (lượng thuốc thực tế đi vào tuần hoàn máu) tăng cao bất thường hoặc giảm sút, dẫn đến sai lệch hiệu quả điều trị hoặc gây độc tính cho người bệnh [2], [3], [5].
Dữ liệu tiền lâm sàng về tương tác giữa lựu và thuốc
Các nghiên cứu trong ống nghiệm (in vitro) và trên động vật (in vivo) cung cấp nhiều bằng chứng cho thấy lựu can thiệp trực tiếp vào hoạt động của thuốc tim mạch [1], [6], [2]. Một bài tổng quan hệ thống công bố năm 2015 đã điểm lại thí nghiệm đánh giá tác động kết hợp giữa lựu và thuốc hạ mỡ máu simvastatin trên tế bào đại thực bào [1]. Khi dùng đơn lẻ ở nồng độ 15 microgam/ml, simvastatin làm giảm 42% tốc độ sinh tổng hợp cholesterol của đại thực bào so với nhóm tế bào đối chứng [1]. Khi kết hợp simvastatin cùng với lựu, hiệu quả ức chế tổng hợp cholesterol tăng lên tới 59% [1]. Ở cùng mức liều 15 microgam/ml, simvastatin dùng riêng chỉ làm giảm 11% sự hình thành các gốc oxy phản ứng (tác nhân gây stress oxy hóa) tại đại thực bào, nhưng khi dùng đồng thời với lựu, mức giảm này đạt tới 63% [1].
Một tổng quan năm 2023 tổng hợp các nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng cho biết việc dùng nước ép lựu kéo dài trên mô hình tiền lâm sàng làm giảm hoạt tính enzyme CYP3A4 và CYP2C9 tại ruột [3]. Cơ chế này làm tăng sự hấp thu và sinh khả dụng của nhiều loại thuốc, bao gồm thuốc hạ huyết áp nitrendipine, thuốc giãn mạch sildenafil, thuốc giải lo âu buspirone, kháng sinh metronidazole và thuốc kháng virus saquinavir [3].
Tuy nhiên, tác động của lựu lên hệ enzyme không chỉ dừng ở chiều hướng ức chế. Một nghiên cứu công bố năm 2010 trên chuột thí nghiệm đã kiểm tra ảnh hưởng của việc uống nước ép lựu trước đó lên sự vận chuyển thuốc chống co giật carbamazepine qua thành ruột [5]. Chuột được cho uống nước ép lựu với liều 10 ml/kg cân nặng mỗi ngày trong suốt 7 ngày, sau đó lấy mô ruột để đo lường mức độ vận chuyển thuốc bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) [5]. Kết quả cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) về lượng carbamazepine đi qua túi ruột ở nhóm chuột uống nước ép lựu so với nhóm đối chứng [5]. Nhóm nghiên cứu nhận định nước ép lựu có thể đã cảm ứng (kích thích hoạt động) enzyme CYP3A4, khiến thuốc bị chuyển hóa mạnh hơn ngay tại ruột [5].
Nghiên cứu trên người nói gì về rủi ro thực tế?
Trái ngược với dữ liệu mạnh mẽ trong phòng thí nghiệm, các nghiên cứu trên người lại cho thấy bức tranh phức tạp hơn [6], [2]. Hai bài tổng quan công bố năm 2013 và 2014 đã tập hợp dữ liệu từ phòng thí nghiệm, động vật đến thử nghiệm lâm sàng về khả năng gây tương tác thuốc của nước ép lựu thông qua CYP3A4 và CYP2C9 [6], [2]. Cả hai tổng quan đều chỉ ra rằng dù dữ liệu tiền lâm sàng liên tục xác nhận lựu ức chế enzyme đường ruột, các nghiên cứu trên người khỏe mạnh lại không thấy nước ép lựu làm tăng mức độ phơi nhiễm của cơ thể với các thuốc chuyển hóa qua CYP3A4 hoặc CYP2C9 [6], [2].
Cụ thể, một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, đa trung tâm, có đối chứng giả dược công bố năm 2019 trên nhóm nam giới bị ung thư tuyến tiền liệt tái phát sinh hóa (quy mô hơn 100 bệnh nhân) đã đề cập trực tiếp đến vấn đề này [4]. Nhóm tác giả cho biết ở nồng độ đạt được sau khi uống nước ép lựu, không có sự thay đổi nào được ghi nhận đối với độ thanh thải hay nồng độ trong huyết tương của thuốc an thần midazolam hoặc dược động học của thuốc mỡ máu simvastatin [4]. Do đó, thử nghiệm này đã không loại trừ những bệnh nhân đang dùng thuốc chuyển hóa qua hệ enzyme CYP [4].
Mặc dù vậy, y văn vẫn ghi nhận các trường hợp tương tác thuốc trên thực tế điều trị. Tổng quan năm 2023 cho biết một số thuốc như theophylline (thuốc điều trị hô hấp) không xảy ra tương tác với lựu [3]. Ngược lại, các nghiên cứu quan sát trên người đã báo cáo việc uống nước ép lựu làm kéo dài tác dụng dược lực học của thuốc chống đông máu warfarin và thuốc sildenafil [3]. Sự khác biệt giữa lý thuyết và thực tế xuất phát từ giới hạn của thiết kế nghiên cứu: hầu hết thử nghiệm lâm sàng trên người hiện nay chỉ kiểm tra một liều nước ép lựu duy nhất, trong khi cần có các phác đồ uống lựu kéo dài nhiều ngày mới quan sát được tương tác thuốc rõ rệt [3]. Vì vậy, giới chuyên môn kết luận không thể chỉ dựa vào dữ liệu ống nghiệm để đưa ra quyết định lâm sàng tuyệt đối, nhưng cũng không được chủ quan trước các báo cáo ca bệnh [6], [2].
Cảnh giác với nguy cơ tương tác của nhóm thuốc statin
Để hiểu rõ hơn mức độ nhạy cảm của thuốc mỡ máu statin trước các loại nước ép trái cây ức chế CYP3A4, có thể nhìn vào dữ liệu của nước ép bưởi chùm (grapefruit juice) được nêu trong tổng quan năm 2015 [1]. Cơ chế chính của bưởi chùm cũng là ức chế enzyme CYP3A4 [1]. Khi uống cùng nước ép bưởi chùm, nồng độ thuốc atorvastatin trong huyết thanh tăng từ 19% đến 26% ở một nghiên cứu, và tăng gấp 1,40 lần (khoảng tin cậy 95%: 1,02 - 1,92) ở một nghiên cứu khác so với mức nền [1]. Đáng chú ý, nồng độ simvastatin trong huyết thanh tăng vọt gấp 3,6 lần (dao động từ 1,8 đến 6,0 lần) khi dùng chung với nước ép này [1]. Trong khi đó, thuốc pravastatin không bị thay đổi bất kỳ thông số dược động học nào khi uống cùng nước ép bưởi chùm [1].
Bản thân việc kê đơn thuốc statin trong thực hành y khoa cũng đã tiềm ẩn tỷ lệ tương tác qua cổng CYP3A4 rất cao. Một nghiên cứu cắt ngang, đa trung tâm công bố năm 2014 đã khảo sát 7.880 bệnh nhân đang điều trị bằng statin và 1.681 bác sĩ tham gia [7]. Kết quả cho thấy 59% bệnh nhân đang dùng loại statin chuyển hóa qua CYP3A4, và 21,5% tổng số bệnh nhân dùng thêm một loại thuốc khác cũng chuyển hóa qua chính enzyme này [7]. Tỷ lệ dùng kèm thuốc trùng đường chuyển hóa không có sự khác biệt giữa nhóm dùng statin phụ thuộc CYP3A4 và nhóm dùng statin không phụ thuộc CYP3A4 (lần lượt là 22% so với 21%) [7]. Tính chung, 12,9% bệnh nhân đối mặt với nguy cơ tương tác thuốc; đây thường là người lớn tuổi, mắc nhiều bệnh đồng mắc và phải uống nhiều loại thuốc cùng lúc [7]. Dù 60% bác sĩ cho biết nguy cơ tương tác ảnh hưởng lớn đến việc chọn loại statin và 56% có phần mềm cảnh báo tương tác trên máy tính, số lượng bệnh nhân nằm trong nhóm nguy cơ vẫn không giảm [7].
Một nghiên cứu quy mô lớn khác công bố năm 2008 đã phân tích 951.166 hồ sơ bệnh nhân tại Mỹ trong giai đoạn 1 năm (2005-2006) từ hai cơ sở dữ liệu PharMetrics (650.825 người) và GEMS (300.341 người) [8]. Trong số này, 792.081 bệnh nhân (chiếm 83%) sử dụng các statin chuyển hóa qua CYP3A4 (như lovastatin, simvastatin, atorvastatin), chỉ có 17% dùng các statin không chuyển hóa qua CYP3A4 (như fluvastatin, pravastatin, rosuvastatin) [8]. Khoảng 25% đến 30% bệnh nhân dùng statin chuyển hóa qua CYP3A4 bị kê đơn dùng chung với một chất ức chế CYP3A4, trong đó khoảng 9% dùng chung với chất ức chế đã được cảnh báo rõ trên nhãn thuốc tại Mỹ [8]. Tỷ lệ này diễn ra tương tự ở cả nhóm người từ 65 tuổi trở lên và nhóm đang dùng statin liều cao [8]. Khi bệnh nhân vốn đã có nguy cơ từ đơn thuốc lại tự ý nạp thêm lượng lớn thực phẩm ức chế CYP3A4, rủi ro quá liều thuốc trong máu sẽ càng phức tạp.
Những hiểu lầm thường gặp khi dùng thảo dược và trái cây
Hiểu lầm phổ biến nhất của người bệnh là cho rằng các sản phẩm có nguồn gốc tự nhiên như trái cây, thảo dược hay thực phẩm chức năng đều tuyệt đối an toàn nên dùng càng nhiều càng tốt [1], [3]. Trong hai thập kỷ qua, xu hướng sử dụng "y học xanh" gồm thảo dược, trái cây và viên uống bổ sung để kiểm soát bệnh tật tăng mạnh trên toàn cầu do giá thành rẻ và tâm lý tin vào độ an toàn [3]. Nhiều bệnh nhân tự ý uống nước ép lựu thường xuyên mà không thông báo cho bác sĩ điều trị [3].
Thực tế, tốc độ gia tăng sử dụng thảo dược đang vượt quá xa lượng thông tin khoa học có sẵn về lợi ích, tác dụng phụ và tương tác thuốc của chúng [1]. Cả nhà quản lý lẫn người tiêu dùng đều thiếu thông tin có bằng chứng xác thực về độ an toàn của các sản phẩm này [1]. Sự xuất hiện ngày càng nhiều các loại thực phẩm pha trộn thảo dược đã làm dấy lên mối lo ngại tại Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) [1]. Một hiểu lầm khác là đánh đồng kết quả trong ống nghiệm với hiệu quả chữa bệnh trên người: tác dụng của thảo dược đôi khi bị thổi phồng hoặc đánh giá thấp hơn thực tế nếu chỉ nhìn vào các thí nghiệm đơn lẻ [1], [2].
Ai nên thận trọng khi ăn lựu và uống nước ép lựu?
Nhóm đầu tiên cần đặc biệt thận trọng là người đang dùng thuốc chống đông máu warfarin. Các quan sát lâm sàng đã ghi nhận nước ép lựu làm kéo dài tác dụng dược lực học của warfarin, có thể làm thay đổi khả năng đông máu ngoài ý muốn [3]. Nhóm thứ hai là người đang uống thuốc điều trị rối loạn cương dương hoặc tăng áp phổi có hoạt chất sildenafil, cũng như người dùng thuốc hạ huyết áp nhóm chẹn kênh canxi như nitrendipine, vì lựu làm tăng hấp thu và kéo dài tác dụng của các thuốc này [3].
Nhóm thứ ba là bệnh nhân rối loạn mỡ máu đang điều trị bằng các thuốc statin phụ thuộc vào enzyme CYP3A4 gồm simvastatin, lovastatin và atorvastatin, nhất là người đang dùng thuốc liều cao [1], [8]. Ngược lại, những người dùng nhóm statin không chuyển hóa qua CYP3A4 như pravastatin, fluvastatin hoặc rosuvastatin có mức độ rủi ro thấp hơn đối với cơ chế tương tác này [1], [8]. Cuối cùng, người cao tuổi (từ 65 tuổi trở lên), người có nhiều bệnh lý nền phải uống nhiều loại thuốc cùng lúc cần hạn chế tự ý bổ sung nước ép lựu đặc hoặc viên chiết xuất lựu [7], [8].
Cách sử dụng lựu an toàn cho người có bệnh nền
Người đang điều trị bệnh tim mạch không nhất thiết phải kiêng tuyệt đối quả lựu nếu biết cách sử dụng hợp lý [4], [2]. Thay vì uống nước ép lựu đóng chai, mứt đặc hay viên uống chiết xuất hàm lượng cao liên tục nhiều ngày, người bệnh nên ưu tiên ăn quả lựu tươi với lượng vừa phải như một phần của chế độ ăn đa dạng [3], [5]. Việc dùng một lượng nhỏ không thường xuyên ít có khả năng tạo ra nồng độ hoạt chất đủ lớn để làm tê liệt hệ enzyme CYP3A4 và CYP2C9 ở người [4], [2], [3].
Về thời điểm, không nên lấy nước ép lựu để uống thuốc hoặc ăn lựu ngay sát giờ uống thuốc. Bạn nên tách thời gian ăn lựu hoặc uống nước ép lựu cách xa thời điểm uống thuốc tim mạch (uống thuốc với nước lọc tinh khiết) để giảm thiểu sự tiếp xúc trực tiếp giữa polyphenol của lựu và thuốc tại niêm mạc ruột [2], [3]. Nếu bạn có ý định uống nước ép lựu hằng ngày để hỗ trợ sức khỏe, hãy trao đổi trực tiếp với bác sĩ kê đơn [3]. Bác sĩ có thể kiểm tra lại danh mục thuốc bạn đang dùng và cân nhắc chuyển sang các hoạt chất ít bị ảnh hưởng bởi enzyme CYP3A4 (chẳng hạn ưu tiên nhóm pravastatin, rosuvastatin hoặc fluvastatin nếu cần thiết) [7], [8].
Tóm lại, lựu là loại quả giàu dưỡng chất chống oxy hóa nhưng chứa các hợp chất có thể can thiệp vào enzyme chuyển hóa thuốc tại ruột và gan [3]. Người đang dùng thuốc mỡ máu, huyết áp hay chống đông máu không nên uống nước ép lựu đặc kéo dài hoặc dùng cùng lúc với cử thuốc [3]. Tham khảo ý kiến bác sĩ điều trị và giữ khoảng cách thời gian giữa việc ăn lựu với giờ uống thuốc là chìa khóa giúp bạn nhận được lợi ích từ trái cây mà vẫn đảm bảo an toàn cho tim mạch [3], [7].
