Gen chuyển hóa caffeine nhanh hay chậm quyết định nguy cơ đau tim khi uống cà phê?

Nhiều người có thói quen uống cà phê mỗi sáng để tỉnh táo. Một số người uống vài tách vẫn khỏe, nhưng người khác chỉ nhấp vài ngụm đã tim đập nhanh, bồn chồn, lo lắng nguy cơ đau tim.

Khoa học chỉ ra sự khác biệt này phụ thuộc một phần vào biến thể gen CYP1A2 quyết định tốc độ chuyển hóa caffeine ^[1]. Một số nghiên cứu ghi nhận người mang gen chuyển hóa chậm có nguy cơ nhồi máu cơ tim cao hơn khi uống nhiều cà phê ^[1]. Tuy nhiên, dữ liệu quy mô lớn gần đây lại cho thấy việc uống quá nhiều cà phê làm tăng nhẹ nguy cơ bệnh tim mạch bất kể kiểu gen ^[2].

Cơ chế gen CYP1A2 phân giải caffeine trong cơ thể

Cà phê là nguồn cung cấp caffeine chính cho cơ thể ^[1]. Sau khi đi vào máu, hơn 95% lượng caffeine được chuyển hóa tại gan nhờ một loại enzyme có tên là cytochrome P450 1A2, viết tắt là CYP1A2 ^[3].

Tốc độ hoạt động của enzyme này phụ thuộc vào đa hình đơn nucleotide (SNP) trên gen CYP1A2, cụ thể tại vị trí rs762551 ^[3]. Những người đồng hợp tử mang alen CYP1A21A (kiểu gen AA) là nhóm chuyển hóa caffeine nhanh ^[1]. Ngược lại, những người mang biến thể CYP1A21F (kiểu gen AC hoặc CC) có hoạt tính enzyme giảm, thuộc nhóm chuyển hóa caffeine chậm ^[3].

Ở người chuyển hóa chậm, caffeine lưu lại trong máu lâu hơn ^[4]. Sự hiện diện kéo dài của chất kích thích này được cho là nguyên nhân dẫn đến các tác động bất lợi lên hệ tim mạch và huyết áp ở nhóm mang biến thể *1F ^[4]. Ngoài caffeine, enzyme CYP1A2 còn xử lý hơn 100 cơ chất khác bao gồm các loại thuốc như clozapine, theophylline, melatonin, chất tiền gây ung thư như aflatoxin b1 và các steroid nội sinh ^[4].

Nghiên cứu chứng minh gen chuyển hóa chậm làm tăng nguy cơ đau tim

Một nghiên cứu bệnh - chứng công bố năm 2006 tại Costa Rica đã đánh giá trực tiếp mối liên hệ giữa kiểu gen CYP1A2, lượng cà phê tiêu thụ và nguy cơ nhồi máu cơ tim cấp không tử vong lần đầu ^[1]. Nhóm nghiên cứu khảo sát 2.014 ca bệnh và 2.014 người đối chứng trong cộng đồng từ năm 1994 đến 2004, được ghép cặp theo độ tuổi, giới tính và nơi cư trú ^[1].

Kết quả phân tích mẫu ADN cho thấy 55% nhóm bệnh (1.114 người) và 54% nhóm đối chứng (1.082 người) mang alen chuyển hóa chậm *1F ^[1]. Khi đối chiếu với lượng cà phê uống mỗi ngày qua bảng câu hỏi tần suất thực phẩm, sự khác biệt rõ rệt xuất hiện giữa hai nhóm gen ^[1].

Ở nhóm chuyển hóa chậm mang alen *1F, so với người uống dưới 1 tách cà phê mỗi ngày, tỷ số chênh (OR) mắc nhồi máu cơ tim là 0,99 ở mức 1 tách; tăng lên 1,36 ở mức 2-3 tách; và đạt 1,64 ở mức từ 4 tách trở lên mỗi ngày ^[1]. Tác động này đặc biệt mạnh ở những người dưới 59 tuổi: người mang gen chuyển hóa chậm uống 1 tách, 2-3 tách và từ 4 tách trở lên có tỷ số chênh nhồi máu cơ tim lần lượt là 1,24; 1,67 và 2,33 ^[1].

Ngược lại, ở nhóm chuyển hóa nhanh (*1A/*1A), việc uống nhiều cà phê không làm tăng nguy cơ đau tim ^[1]. Tỷ số chênh ở người uống 1 tách, 2-3 tách và từ 4 tách trở lên lần lượt là 0,75; 0,78 và 0,99 ^[1].

Bên cạnh gen CYP1A2, một nghiên cứu đoàn hệ trên 773 nam giới còn phát hiện vai trò của gen COMT (chuyển hóa catecholamine) ^[5]. Ở nam giới đồng hợp tử mang alen COMT hoạt tính thấp, việc uống nhiều cà phê (mức trung vị 0,94 lít mỗi ngày) làm tăng tỷ lệ biến cố mạch vành cấp, với nguy cơ bệnh mạch vành tăng hơn 200% khi uống trên 6,5 tách (815,5 mL) mỗi ngày ^[5].

Dữ liệu quy mô lớn bác bỏ sự khác biệt do gen

Dù kết quả tại Costa Rica rất đáng chú ý, các phân tích quy mô lớn hơn sau đó lại đưa ra góc nhìn khác ^[2]. Một nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu công bố năm 2019 đã phân tích dữ liệu của 347.077 cá nhân từ Ngân hàng Sinh học Vương quốc Anh (UK Biobank), trong đó có 8.368 ca mắc bệnh tim mạch mới ^[2].

Nghiên cứu này kiểm tra xem kiểu gen CYP1A2 hoặc điểm số di truyền chuyển hóa caffeine (caffeine-GS) có làm thay đổi nguy cơ bệnh tim mạch khi uống cà phê lâu dài hay không ^[2]. Kết quả cho thấy mối liên hệ giữa thói quen uống cà phê và nguy cơ bệnh tim mạch có dạng phi tuyến tính (hình chữ U hoặc chữ J) ^[2].

So với nhóm uống 1-2 tách mỗi ngày, nguy cơ mắc bệnh tim mạch tăng 11% ở người không uống cà phê, tăng 7% ở người uống cà phê đã tách caffeine (decaf) và tăng 22% ở người uống trên 6 tách mỗi ngày ^[2]. Đáng chú ý, kiểu gen CYP1A2 và điểm số di truyền không có mối liên hệ nào với bệnh tim mạch (P >= 0,22), đồng thời không có sự tương tác giữa gen và lượng cà phê tiêu thụ (P >= 0,53) ^[2]. Nghiên cứu kết luận uống quá nhiều cà phê làm tăng nhẹ nguy cơ tim mạch, bất kể người đó mang gen chuyển hóa nhanh hay chậm ^[2].

Một nghiên cứu khác tại Ý năm 2015 theo dõi thói quen uống cà phê kiểu Ý (espresso) cũng ghi nhận nguy cơ bệnh mạch vành tăng lên khi uống trên 2 tách mỗi ngày, bất kể giới tính, tuổi tác, tình trạng hút thuốc hay tăng huyết áp ^[6]. Cụ thể, so với mức dưới 1 tách mỗi ngày, tỷ số nguy cơ (HR) là 1,37 khi uống trên 2 đến 4 tách và lên tới 1,52 khi uống trên 4 tách mỗi ngày ^[6]. Tuy nhiên, ở nhóm 1.472 tình nguyện viên có xét nghiệm máu, lượng cà phê tiêu thụ không làm thay đổi mức chất béo trung tính (triglyceride) hay cholesterol toàn phần, LDL và HDL ^[6].

Mối liên hệ phức tạp với huyết áp, đường huyết và thận

Ngoài nguy cơ nhồi máu cơ tim trực tiếp, gen CYP1A2 còn tương tác với cà phê làm thay đổi các yếu tố nguy cơ tim mạch như huyết áp và đường huyết ^[5]. Một nghiên cứu trên 323 người trẻ từ 18 đến 45 tuổi bị tăng huyết áp cho thấy 59% mang alen chuyển hóa chậm *1F ^[5]. Nhóm chuyển hóa chậm này có nguy cơ tăng huyết áp cao hơn khi uống nhiều cà phê, trong khi nhóm chuyển hóa nhanh (*1A/*1A) không bị ảnh hưởng ^[5].

Trong cùng đoàn hệ người trẻ tăng huyết áp này, người mang biến thể *1F uống nhiều cà phê (từ 4 tách, tương đương 400 mL mỗi ngày trở lên) cũng đối mặt với nguy cơ rối loạn đường huyết lúc đói cao nhất ^[5]. Dữ liệu từ nghiên cứu HARVEST tại Ý theo dõi 1.180 người từ 18 đến 45 tuổi bị tăng huyết áp độ 1 trong khoảng 10 năm cũng tiếp tục làm rõ tác động phụ thuộc liều lượng của biến thể rs762551 lên huyết áp, đường huyết và chức năng thận ^[3].

Tuy nhiên, kết quả về huyết áp không hoàn toàn đồng nhất giữa các quần thể chủng tộc ^[7]. Một nghiên cứu năm 2021 phân tích dữ liệu của 19.133 người trưởng thành từ Ngân hàng Sinh học Đài Loan (giai đoạn 2011-2018) lại cho kết quả ngược lại ^[7].

Tại Đài Loan, thói quen uống cà phê nói chung có liên hệ với việc giảm nguy cơ tăng huyết áp (tỷ số chênh OR là 0,877) ^[7]. Khi phân tầng theo kiểu gen rs762551, tác dụng giảm nguy cơ tăng huyết áp khi uống cà phê lại thể hiện rõ rệt nhất ở nhóm mang kiểu gen chuyển hóa chậm AC và CC (OR là 0,678) ^[7]. Nếu lấy nhóm không uống cà phê và mang kiểu gen AA làm tham chiếu, nhóm uống cà phê mang kiểu gen AC và CC có nguy cơ tăng huyết áp thấp hơn với OR là 0,888 ^[7].

Những hiểu lầm thường gặp về gen và cà phê

Hiểu lầm phổ biến nhất là cho rằng người trẻ tuổi nếu mang gen chuyển hóa chậm thì khi nạp caffeine sẽ dễ bị co thắt mạch vành, loạn nhịp tim dẫn đến đột tử ^[8]. Thực tế, một báo cáo độc chất học lâm sàng năm 2018 đã bác bỏ giả thuyết cho rằng chỉ riêng tuổi trẻ và kiểu gen chuyển hóa chậm là đủ để gây tử vong ^[8].

Tỷ lệ người mang kiểu gen chuyển hóa caffeine chậm trong cộng đồng rất cao, thường vượt quá 50% ^[8]. Chẳng hạn tại Thụy Điển, khoảng 56% dân số mang kiểu gen chuyển hóa chậm, đồng thời quốc gia này cũng có mức tiêu thụ cà phê thuộc hàng cao nhất thế giới ^[8]. Nếu kiểu gen này dễ dàng gây biến cố tim mạch cấp tính ở người trẻ, số ca tử vong phải xuất hiện phổ biến thay vì rất hiếm gặp như thực tế ^[8].

Hiểu lầm thứ hai là người mang gen chuyển hóa chậm sẽ tự động uống ít cà phê hơn do gặp cảm giác khó chịu sau khi uống ^[8]. Tuy nhiên, cả dữ liệu quan sát lẫn can thiệp đều không tìm thấy mối liên hệ nào giữa đa hình gen CYP1A2 và lượng cà phê hay caffeine tiêu thụ thực tế của một người ^[8].

Ngoài ra, xét nghiệm gen đơn lẻ không phản ánh toàn bộ tốc độ đào thải caffeine ^[8]. Các dữ liệu cho thấy ở những mẫu nghiên cứu nhỏ, đa hình gen CYP1A2 chỉ đóng góp một phần khiêm tốn vào nồng độ caffeine tích lũy trong máu khi đặt cạnh các yếu tố môi trường như thói quen hút thuốc lá hay việc sử dụng thuốc tránh thai nội tiết ^[8].

Ai nên thận trọng khi uống cà phê?

Dựa trên các bằng chứng khoa học hiện có, một số nhóm đối tượng cần đặc biệt lưu ý khi sử dụng đồ uống chứa caffeine ^[1]. Đầu tiên là những người dưới 59 tuổi có tiền sử gia đình hoặc yếu tố nguy cơ bệnh mạch vành, vì nếu vô tình mang alen chuyển hóa chậm *1F, việc uống từ 2 tách cà phê trở lên mỗi ngày có thể làm tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim ^[1].

Nhóm thứ hai là người trẻ từ 18 đến 45 tuổi đang bị tăng huyết áp độ 1 chưa điều trị hoặc có nguy cơ rối loạn đường huyết lúc đói ^[3]. Việc tiêu thụ từ 4 tách (400 mL) cà phê trở lên mỗi ngày ở nhóm này có thể làm trầm trọng thêm tình trạng huyết áp và đường huyết nếu mang biến thể chuyển hóa chậm ^[5].

Nhóm thứ ba là những người đang sử dụng các loại thuốc dùng chung đường chuyển hóa qua enzyme CYP1A2 tại gan ^[4]. Do CYP1A2 xử lý hơn 100 cơ chất khác nhau, việc nạp nhiều caffeine khi đang dùng thuốc chống loạn thần (như clozapine), thuốc giãn phế quản theophylline hoặc melatonin có thể gây tương tác cạnh tranh enzyme ^[4]. Những người có bệnh nền tim mạch, tăng huyết áp, bệnh thận hoặc đang dùng thuốc điều trị dài ngày nên tham khảo ý kiến bác sĩ về lượng cà phê an toàn.

Cách uống cà phê an toàn cho tim mạch

Đa số người dân không thực hiện xét nghiệm giải trình tự gen để biết mình mang biến thể CYP1A2*1A hay *1F ^[1]. Do có hơn 50% dân số mang alen chuyển hóa chậm, cách tiếp cận an toàn nhất là kiểm soát lượng uống ở ngưỡng vừa phải cho tất cả mọi người ^[8].

Mức tiêu thụ an toàn được ủng hộ bởi cả nghiên cứu di truyền lẫn dịch tễ học là từ 1 đến 2 tách cà phê mỗi ngày ^[2]. Ở ngưỡng 1 tách mỗi ngày, ngay cả những người mang gen chuyển hóa chậm trong nghiên cứu tại Costa Rica cũng không bị tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim (OR là 0,99) ^[1]. Trong nghiên cứu tại Anh trên 347.077 người, mức 1-2 tách mỗi ngày cũng là nhóm có nguy cơ mắc bệnh tim mạch thấp nhất ^[2].

Người thưởng thức nên tránh uống vượt quá 4 tách (khoảng 400 mL) mỗi ngày, đặc biệt tránh ngưỡng trên 6 tách mỗi ngày vì mức này làm tăng 22% nguy cơ bệnh tim mạch bất kể kiểu gen ^[2]. Nếu uống cà phê pha máy kiểu Ý (espresso), lượng dùng nên giữ ở mức từ 2 tách trở xuống mỗi ngày để tránh tăng nguy cơ bệnh mạch vành ^[6]. Ngoài ra, việc chuyển sang cà phê tách caffeine (decaf) không đồng nghĩa với việc giảm được rủi ro, bởi dữ liệu cho thấy nhóm uống decaf vẫn có nguy cơ tim mạch cao hơn 7% so với nhóm uống 1-2 tách cà phê thông thường ^[2].

Tóm lại, biến thể gen CYP1A2 quyết định tốc độ cơ thể phân giải caffeine nhanh hay chậm, qua đó có thể làm tăng nguy cơ nhồi máu cơ tim ở người chuyển hóa chậm khi uống nhiều cà phê ^[1]. Tuy nhiên, ở quy mô dân số rộng lớn, chính tổng lượng cà phê tiêu thụ mới là yếu tố quyết định rủi ro tim mạch ^[2]. Duy trì thói quen uống 1-2 tách cà phê mỗi ngày và lắng nghe phản ứng của cơ thể là nguyên tắc đơn giản nhất để bảo vệ trái tim.