Nhiều người thường truyền tai nhau về công dụng trị bệnh ung thư của cây thông đỏ hay thanh tùng, thậm chí tìm mua lá cây khô về tự sắc nước uống. Thói quen tự ý dùng thảo dược theo lời đồn này xuất phát từ thông tin khoa học có thật: các loài cây thuộc chi Thanh tùng chứa hoạt chất tiêu diệt tế bào khối u. Tuy nhiên, ranh giới giữa thuốc điều trị trong bệnh viện và độc chất gây tử vong từ cây tự nhiên là điều người dân cần hiểu rõ.

Câu trả lời ngắn gọn từ góc độ y học hiện đại là: Thanh tùng châu Âu (Taxus baccata) đúng là nguồn nguyên liệu quý để chiết xuất và bán tổng hợp nên hai loại thuốc hóa trị nổi tiếng là paclitaxel (tên thương mại Taxol) và docetaxel (Taxotere) [4, 5]. Thế nhưng, bản thân cây thanh tùng tự nhiên lại chứa độc tính cực mạnh, việc tự ý uống dịch chiết từ cây này có thể dẫn đến ngộ độc chết người [1]. Để biến cây thành thuốc, các nhà khoa học phải thực hiện quy trình phân lập, tinh chế và biến đổi hóa học vô cùng phức tạp trong phòng thí nghiệm chứ không thể đun sắc thông thường [4, 5, 6].

Hành trình từ vỏ cây hiếm đến lá cây tái tạo

Câu chuyện tìm kiếm thuốc trị ung thư từ thực vật bắt đầu từ những năm 1950 với việc phát hiện ra các hợp chất như alcaloid dừa cạn (vinca major) và podophyllotoxin gây độc tế bào [2]. Đến năm 1967, hai nhà khoa học Monroe Wall và Mansukh Wani lần đầu tiên phân lập được hoạt chất paclitaxel từ vỏ cây thanh tùng Thái Bình Dương (Taxus brevifolia) [1, 4]. Cấu trúc của hợp chất này được công bố vào năm 1971 và sau đó được đưa vào chương trình phát triển thuốc của Viện Ung thư Quốc gia Mỹ (NCI) [3].

Mặc dù paclitaxel cho thấy hiệu quả chống ung thư vượt trội, việc sản xuất ở giai đoạn đầu gặp rào cản lớn vì hiệu suất cực thấp [4]. Để thu được khoảng 3 kg vỏ cây, người ta phải đốn hạ một cây Taxus brevifolia 100 năm tuổi [4]. Lượng vỏ này chỉ chiết xuất được khoảng 300 mg paclitaxel tinh khiết, tương đương với vỏn vẹn một liều điều trị duy nhất cho bệnh nhân [4]. Việc thu hoạch vỏ làm chết cây đã đẩy loài Taxus brevifolia vào danh sách sinh vật có nguy cơ tuyệt chủng, trong khi nhu cầu thuốc trên toàn cầu tăng vọt [3].

Bước ngoặt giải cứu loài cây này xuất hiện vào năm 1988 khi các nhà khoa học phát triển phương pháp bán tổng hợp paclitaxel từ một tiền chất phổ biến có tên là 10-deacetylbaccatin III (viết tắt là 10-DAB III) [4, 6]. Tiền chất không có hoạt tính này được tìm thấy với trữ lượng tương đối cao trong lá kim của cây thanh tùng châu Âu (Taxus baccata L.) — một loài cây thường xanh bản địa châu Âu có thể cao tới 28 mét [3, 5, 6]. Cũng chính từ tiền chất 10-DAB III trong lá kim thanh tùng châu Âu, một thuốc hóa trị quan trọng khác là docetaxel đã được điều chế thành công bằng phương pháp bán tổng hợp [5, 8].

Phương pháp lấy nguyên liệu từ lá kim thanh tùng châu Âu mang lại hai lợi ích lớn: trữ lượng tiền chất dồi dào hơn và lá cây có thể tái tạo được sau khi hái, giúp bảo vệ môi trường thay vì phải chặt hạ cây lấy vỏ [4]. Dù vào năm 1994, quy trình tổng hợp hoàn toàn paclitaxel trong phòng thí nghiệm đã được thực hiện, nhưng cấu trúc phân tử quá phức tạp với 11 tâm bất đối xứng (chiral centers) và vòng oxetane hiếm gặp khiến việc sản xuất nhân tạo toàn phần không hiệu quả về mặt kinh tế [4]. Do đó, việc chiết xuất từ tự nhiên và bán tổng hợp từ cây thanh tùng vẫn giữ vai trò chủ đạo [4, 6].

Cơ chế khóa chặt sự phân chia của tế bào ung thư

Paclitaxel và docetaxel là những đại diện đầu tiên của nhóm thuốc chống ung thư có tên là taxoid (hay taxane), thuộc hợp chất diterpenoid có cấu trúc phức tạp từ tự nhiên [5, 6]. Điểm làm nên giá trị của hai hoạt chất này là cơ chế tác động độc đáo lên quá trình phân bào (quá trình tế bào tự nhân đôi) [4, 5].

Bên trong mỗi tế bào có hệ thống "khung xương" gọi là các vi ống (microtubules), được cấu tạo từ các tiểu đơn vị protein tên là tubulin [5]. Để tế bào ung thư phân chia và nhân lên, các vi ống này phải liên tục lắp ghép (trùng hợp) rồi lại tháo rời (khử trùng hợp) một cách nhịp nhàng [5]. Khác với nhóm thuốc alcaloid dừa cạn hoạt động bằng cách ngăn cản quá trình lắp ghép tubulin thành vi ống, paclitaxel và docetaxel lại hoạt động theo chiều ngược lại [5].

Hai hoạt chất từ cây thanh tùng đóng vai trò thúc đẩy lắp ghép tubulin và ức chế phản ứng tháo rời vi ống thành tubulin [4, 5]. Nói cách khác, thuốc "khóa chặt" các vi ống, khiến chúng bị đông cứng và không thể tháo rời ra được [5]. Khi khung xương tế bào bị tê liệt, tế bào ung thư không thể hoàn tất quá trình phân chia, dẫn đến ngừng phát triển và bị tiêu diệt [5].

Bên cạnh cơ chế lên vi ống của các hoạt chất tinh khiết, một nghiên cứu công bố năm 2014 còn khám phá thêm góc độ tác động khác từ chiết xuất nước của cây thanh tùng châu Âu [2]. Nghiên cứu này tiến hành trên các mẫu mô dạ dày và mô đại tràng của người (bao gồm cả mô ung thư và mô lành), xử lý bằng dịch chiết thanh tùng châu Âu pha trong nước cất để đo hoạt tính của enzyme adenosine deaminase (ADA) [2]. Kết quả cho thấy dịch chiết nước từ Taxus baccata ức chế đáng kể hoạt động của enzyme ADA ở cả mô dạ dày và mô đại tràng, không phân biệt mô lành hay mô ung thư [2]. Các nhà nghiên cứu nhận định sự tích tụ chất adenosine do enzyme ADA bị ức chế có thể đóng một phần vai trò trong đặc tính kháng ung thư của chi thực vật này [2].

Các nghiên cứu phân lập và nhân nuôi hoạt chất nói gì?

Việc lấy được paclitaxel và tiền chất 10-DAB III từ cây thanh tùng không giống như nấu cao hay sắc thuốc, mà đòi hỏi công nghệ tách chiết khắt khe để loại bỏ tạp chất [6]. Từ cây Taxus baccata, các nhà khoa học đã phân lập được hàng loạt hợp chất thực vật như taxusin, baccatin, lignan, flavonoid, steroid, dẫn xuất đường và paclitaxel [7].

Một nghiên cứu công bố năm 2017 đã thiết lập quy trình tách và tinh chế paclitaxel cùng tiền chất 10-DAB III từ cây Taxus baccata L. để sản xuất quy mô lớn với chi phí hợp lý [6]. Ở bước đầu tiên, dịch chiết thô được cho đi qua chất hấp phụ tổng hợp kỵ nước Diaion HP-20 nhằm loại bỏ các tạp chất phân cực đi kèm như chất diệp lục (chlorophyll) và các sắc tố thực vật [6]. Ở bước thứ hai, dịch chiết được đưa lên cột chiết pha rắn dùng hạt silica kích thước 40-60 micron, sau đó rửa giải các taxane bằng hỗn hợp nước và methanol theo tỷ lệ tối ưu là 70:30 [6]. Cuối cùng, phân đoạn chứa taxane được đưa vào hệ thống sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) pha đảo bán điều chế để thu hoạt chất tinh khiết [6]. Kết quả cho thấy quy trình kết hợp này thu được lượng paclitaxel cao gấp 8 lần và lượng 10-DAB III cao gấp 3 lần so với phương pháp chiết xuất truyền thống [6].

Song song với tách chiết từ cây tự nhiên, giới khoa học cũng tìm cách sản xuất hoạt chất trong phòng thí nghiệm bằng nuôi cấy tế bào và vi sinh vật để đáp ứng nhu cầu lớn [1, 4, 6]. Dữ liệu ghi nhận năm 2023 cho thấy, nếu chiết xuất từ vỏ cây Taxus brevifolia thu được khoảng 1.000 microgam paclitaxel trên mỗi gam sinh khối, thì nuôi cấy tế bào huyền phù loài Taxus canadensis tạo ra khoảng 120 microgam trên mỗi gam sinh khối [4]. Khi thử nghiệm cấy ghép gen vào các sinh vật khác để tạo ra taxadiene (bước đầu tiên để tổng hợp paclitaxel), sản lượng đạt được là 0,6 microgam/gam sinh khối ở cây Arabidopsis thaliana, 402 microgam/gam ở nấm men S. cerevisiae và 471 microgam/gam ở quả cà chua biến đổi gen [4].

Đáng chú ý, một nghiên cứu năm 2020 đã tìm ra cách tận dụng chính nấm nội sinh trong cây thanh tùng châu Âu để kích thích tế bào cây phỉ (Corylus avellana) sản xuất paclitaxel [3]. Các nhà khoa học đã phân lập chủng nấm nội sinh YEF33 (xác định là loài Coniothyrium palmarum) từ cây Taxus baccata [3]. Khi kết hợp thành tế bào của nấm này ở nồng độ 2,5% (v/v) vào ngày nuôi cấy thứ 17 cùng với chất Methyl-beta-Cyclodextrin (MBCD) nồng độ 50 mM, sản lượng sinh tổng hợp paclitaxel trong dịch nuôi cấy tế bào cây phỉ đạt tới 402,4 microgam/lít, tăng gấp 5,8 lần [3]. Đặc biệt, 78,6% lượng hoạt chất tạo ra (tương đương 316,5 microgam/lít) được tiết thẳng ra môi trường nuôi cấy, cao hơn 146% so với mẫu đối chứng, giúp giảm độc tính cho chính tế bào nuôi cấy [3].

Hiệu quả lâm sàng và giới hạn của bằng chứng

Nhờ nỗ lực tách chiết và bán tổng hợp, paclitaxel và docetaxel đã trở thành những thuốc hóa trị chủ lực trong y học hiện đại [1, 5, 8]. Paclitaxel được phê duyệt và sử dụng rộng rãi để điều trị ung thư phổi, ung thư buồng trứng, ung thư vú, ung thư đầu cổ, bàng quang, cổ tử cung, u hắc tố (melanoma) và sarcoma Kaposi liên quan đến AIDS [1, 3, 6]. Docetaxel (bán tổng hợp từ lá thanh tùng châu Âu) là thuốc chủ đạo điều trị ung thư vú, ung thư phổi và ung thư buồng trứng [5, 8]. Ngoài ra, các taxane tự nhiên còn được dùng cho khối u đặc ở tuyến tiền liệt và thực quản [1].

Quy mô nghiên cứu về nhóm hoạt chất này trên thế giới rất lớn [8]. Tính đến tháng 7 năm 2004, Viện Ung thư Quốc gia Mỹ (NCI) đã ghi nhận tổng cộng 2.069 thử nghiệm lâm sàng về ung thư, trong đó có 134 thử nghiệm với paclitaxel (Taxol), 105 thử nghiệm với docetaxel (Taxotere), 10 thử nghiệm với các taxane hỗn hợp và 23 dẫn xuất taxane khác [8]. Tổng cộng có khoảng 248 loại thuốc có nguồn gốc từ taxane nằm trong giai đoạn phát triển tiền lâm sàng, dùng đơn lẻ hoặc kết hợp với các thuốc chống ung thư khác [8]. Khi đánh giá độc tính tế bào trên dòng tế bào lympho (lymphoblastoid cell line), nồng độ ức chế một nửa sự phát triển tế bào (chỉ số IC50) của paclitaxel và docetaxel nằm trong khoảng từ 3,98 đến 21,36 nmol/L [8]. Bên cạnh ung thư, paclitaxel còn có tiềm năng điều trị các bệnh không phải ung thư như viêm khớp dạng thấp, vẩy nến và đa xơ cứng [8].

Tuy nhiên, cần nhìn nhận rõ giới hạn của các bằng chứng khoa học hiện có. Những con số ấn tượng về hiệu quả điều trị ung thư kể trên là của hoạt chất paclitaxel và docetaxel đã được tinh chế đạt chuẩn dược phẩm và dùng dưới dạng thuốc hóa trị [1, 5, 7]. Ngược lại, nghiên cứu năm 2014 dùng dịch chiết nước thô từ cây thanh tùng châu Âu mới chỉ dừng lại ở việc thử nghiệm trên mẫu mô dạ dày và đại tràng đã đồng nhất hóa trong phòng thí nghiệm, và dịch chiết này ức chế enzyme trên cả mô lành lẫn mô bệnh chứ không chọn lọc riêng tế bào ung thư [2].

Hiểu lầm nguy hiểm khi đánh đồng cây cảnh với thuốc

Trong nền y học cổ truyền Ấn Độ (Ayurveda), lá của cây Taxus baccata từng được ghi nhận sử dụng trong điều trị ung thư [8]. Một số vùng nông thôn cũng từng dùng thực vật để chữa bệnh [2]. Từ những thông tin này, kết hợp với việc biết thanh tùng là nguyên liệu làm thuốc hóa trị, nhiều người lầm tưởng rằng chỉ cần lấy lá hoặc vỏ cây thanh tùng về nấu nước uống sẽ tiêu diệt được khối u.

Đây là một hiểu lầm cực kỳ nguy hiểm. Như quy trình năm 2017 đã chỉ ra, dịch chiết từ cây thanh tùng chứa rất nhiều hợp chất đi kèm và phải trải qua nhiều tầng lọc bằng nhựa hấp phụ, hạt silica, dung môi methanol và máy sắc ký hiện đại mới tách riêng được paclitaxel và tiền chất 10-DAB III [6]. Hơn nữa, chất 10-DAB III có nhiều trong lá thanh tùng châu Âu vốn là một tiền chất không có hoạt tính chống ung thư trực tiếp; nó bắt buộc phải qua quá trình bán tổng hợp hóa học trong nhà máy dược phẩm mới biến thành thuốc paclitaxel hoặc docetaxel có tác dụng chữa bệnh [5, 6, 8].

Một báo cáo tổng quan công bố năm 2022 về dược lý và độc tính của taxane tự nhiên đã cảnh báo mạnh mẽ về vấn đề này [1]. Các tác giả đã tổng hợp lại các ca ngộ độc lâm sàng được công bố và toàn bộ các trường hợp tử vong do ngộ độc cây thanh tùng châu Âu (Taxus baccata) [1]. Báo cáo nhấn mạnh rằng dù các hoạt chất từ cây được dùng điều trị ung thư, cộng đồng cần đặc biệt chú ý đến nguy cơ ngộ độc chết người do uống dịch chiết từ chính loài cây vốn được trồng khá phổ biến xung quanh chúng ta này [1].

Ai nên thận trọng với các chế phẩm từ thanh tùng?

Trước hết, mọi người dân tuyệt đối không tự ý thu hái lá, vỏ hay bất kỳ bộ phận nào của cây thanh tùng châu Âu để sắc uống, ngâm rượu hay chế biến tại nhà vì nguy cơ ngộ độc dẫn đến tử vong đã được y văn ghi nhận [1]. Ngay cả trong ngành dược, việc kiểm nghiệm dược liệu Taxus baccata bằng kính hiển vi và các thông số hóa lý cũng phải được chuẩn hóa nghiêm ngặt để xác thực nguồn nguyên liệu và tránh tình trạng pha tạp, giả mạo [7].

Đối với bệnh nhân ung thư đang được chỉ định truyền hóa chất paclitaxel hoặc docetaxel tại bệnh viện, việc điều trị phải đặt dưới sự giám sát chặt chẽ của bác sĩ chuyên khoa. Báo cáo năm 2022 chỉ rõ ngay cả khi dùng ở dạng thuốc chuẩn, liệu pháp này vẫn đi kèm các rủi ro độc tính lâm sàng như phản ứng quá mẫn (dị ứng nặng), độc tính trên hệ thần kinh, độc tính trên đường tiêu hóa, hệ tim mạch, hệ tạo máu, tổn thương da, độc tính trên thận và hệ hô hấp [1].

Đặc biệt, bệnh nhân đang hóa trị bằng paclitaxel tuyệt đối không được uống thêm các loại nước sắc hay chiết xuất từ cây thanh tùng hoặc thông đỏ. Nghiên cứu cho thấy tác dụng của thuốc paclitaxel dạng dược phẩm sẽ bị làm tăng lên quá mức bởi các dịch chiết từ chi Taxus, dẫn đến nguy cơ quá liều và ngộ độc nghiêm trọng [1]. Những người có bệnh nền về gan, thận, tim mạch, thần kinh hoặc đang dùng thuốc điều trị khác cần thông báo đầy đủ cho bác sĩ trước mỗi đợt truyền thuốc [1].

Ứng dụng đúng đắn trong chăm sóc sức khỏe

Thanh tùng châu Âu là minh chứng điển hình cho việc khoa học hiện đại biến một loài cây có độc tính cao thành vũ khí cứu người nhờ công nghệ hóa dược [5, 6, 7]. Người bệnh và gia đình không nên tìm kiếm "liều lượng", "cách chế biến" hay "thời điểm uống" lá thanh tùng tại nhà, bởi cách áp dụng duy nhất an toàn và hiệu quả là sử dụng các thuốc hóa trị đã được tinh chế (như Taxol, Taxotere) theo đúng phác đồ đường truyền tại cơ sở y tế chuyên khoa [4, 5, 7].

Nếu chẳng may vô tình nuốt phải lá, hạt hoặc uống nhầm nước sắc từ cây thanh tùng và có biểu hiện bất thường, người bệnh cần được đưa ngay đến bệnh viện cấp cứu để xử trí chống độc kịp thời [1]. Trong quá trình điều trị ung thư, người bệnh nên duy trì chế độ dinh dưỡng cân bằng, uống đủ nước, nghỉ ngơi hợp lý và tham khảo ý kiến bác sĩ điều trị trước khi muốn dùng bất kỳ sản phẩm thảo dược hỗ trợ nào.

Khoa học đã mất hàng chục năm để tìm ra cách tách lọc vài phần triệu gam hoạt chất từ cây thanh tùng nhằm cứu sống bệnh nhân ung thư và bảo vệ thiên nhiên [1, 6]. Hiểu đúng về cơ chế phân lập thuốc sẽ giúp người bệnh tin tưởng vào phác đồ y khoa chính thống, đồng thời tránh xa những lời đồn thổi tự chữa bệnh bằng cây lá tiềm ẩn rủi ro mất mạng [1].