Cần nhịn ăn liên tục bao nhiêu giờ để cơ thể bắt đầu quá trình tự thực bào (Autophagy)?

Nhịn ăn gián đoạn đang trở thành trào lưu chăm sóc sức khỏe thu hút sự quan tâm của nhiều người với mong muốn kích hoạt cơ chế tự thực bào (Autophagy) để trẻ hóa tế bào. Không ít người tin rằng chỉ cần bỏ bữa tối hoặc nhịn ăn 16 tiếng là cơ thể đã có thể tự động "dọn rác" và tái tạo tế bào một cách mạnh mẽ. Tuy nhiên, liệu mốc thời gian thực tế để kích hoạt quá trình tự làm sạch này có thực sự diễn ra nhanh chóng như lời đồn?

Các bằng chứng khoa học hiện tại chỉ ra rằng quá trình tự thực bào không bật tắt tức thì như một công tắc điện mà diễn ra tuần tự theo các đáp ứng chuyển hóa của cơ thể. Ở người, việc nhịn ăn thông thường dưới 24 giờ chủ yếu làm thay đổi quá trình chuyển hóa đường và chất béo, trong khi bằng chứng về việc kích hoạt tự thực bào rõ rệt vẫn còn rất khiêm tốn ^[1]. Thậm chí, một thử nghiệm lâm sàng kéo dài 36 giờ nhịn ăn ở người cho thấy mức độ tự thực bào trong cơ bắp chỉ thay đổi ở mức độ vừa phải và có sự khác biệt lớn tùy thuộc vào thể trạng vận động ^[2].

Tự thực bào là gì và cơ thể kích hoạt cơ chế này ra sao?

Tự thực bào (Autophagy) là một quá trình phân hủy nội bào quan trọng, có chức năng cung cấp năng lượng và giúp tế bào thích nghi trong điều kiện thiếu hụt dinh dưỡng bằng cách tái chế các đại phân tử giàu năng lượng ^[3], ^[4]. Quá trình này đóng vai trò sống còn trong việc loại bỏ các bào quan bị hư hỏng, các cấu trúc protein bị kết tụ hay các phân tử protein bị biến tính ^[5]. Khi tế bào phải trải qua tình trạng căng thẳng hoặc đói năng lượng, cơ chế này sẽ dọn dẹp các thành phần lỗi thời để duy trì sự sống ^[3].

Ở cấp độ phân tử, quá trình tự thực bào được khởi động thông qua việc kích hoạt phức hợp kinase tương tự Unc-51 (phức hợp ULK) ^[3]. Phức hợp này chịu sự điều hòa chặt chẽ của protein mTOR - một cảm biến dinh dưỡng then chốt của môi trường nội bào ^[3]. Khi cơ thể được cung cấp đầy đủ chất dinh dưỡng, mTOR sẽ phosphoryl hóa ULK1/2, trực tiếp ức chế quá trình tự thực bào ^[3]. Ngược lại, trong điều kiện nhịn ăn hoặc bỏ đói, mTOR tách khỏi phức hợp ULK, từ đó giải phóng và kích hoạt quá trình tự thực bào ^[3].

Bên cạnh mTOR, enzyme AMPK (protein kinase hoạt hóa bằng AMP) cũng đóng vai trò điều hòa quan trọng để kích hoạt cơ chế dọn dẹp tế bào ^[3]. Khi mức năng lượng sụt giảm, AMPK vừa ức chế tiêu cực đối với mTOR, vừa kích hoạt trực tiếp phức hợp ULK1 để thúc đẩy tự thực bào ^[3]. Việc nhịn ăn còn làm tăng mức biểu hiện của hàng loạt protein liên quan đến tự thực bào như Atg6, Atg7, Atg8, Beclin1, LC3-II, p62, Sirt1, LAMP2 và ATG101 ^[3]. Nhờ đó, thiếu hụt dinh dưỡng kích hoạt tự thực bào phụ thuộc vào Sirtuin-1 và được chứng minh giúp kéo dài tuổi thọ trong các nghiên cứu sinh học ^[3].

Rào cản ban đầu: Cơ thể ưu tiên đốt mỡ trước khi dọn tế bào

Nhiều người lầm tưởng rằng chỉ cần bụng phát ra tiếng réo đói sau vài tiếng bỏ bữa là tế bào đã bắt đầu quá trình tự tiêu hủy rác nội bào. Nghiên cứu thực nghiệm công bố năm 2024 chỉ ra rằng quá trình phân giải lipid phụ thuộc vào protein kinase A (PKA) sẽ làm trì hoãn sự khởi đầu của tự thực bào trong giai đoạn thiếu hụt dinh dưỡng ngắn hạn ^[4]. Nguyên nhân là do sự phân giải mỡ này tạo ra tín hiệu ức chế enzyme AMPK ^[4].

Bằng kỹ thuật quang phổ Raman chống Stokes kết hợp, các nhà khoa học đã quan sát trực tiếp các axit béo tự do trong cơ thể sống và ghi nhận rằng các axit béo sinh ra từ quá trình phân giải lipid sẽ được ưu tiên sử dụng làm năng lượng trước khi quá trình tự thực bào diễn ra ^[4]. Tự thực bào chỉ thực sự được kích hoạt khi nguồn cung cấp axit béo tự do không còn đủ để đáp ứng nhu cầu năng lượng của cơ thể ^[4].

Nghiên cứu này cũng chỉ ra trục điều hòa PKA ưu tiên phân giải mỡ hơn tự thực bào nhằm ngăn ngừa sự phân hủy tự thực sớm không cần thiết trong các giai đoạn đói tạm thời ^[4]. Khi làm gián đoạn trục điều hòa này trên sinh vật mô hình Caenorhabditis elegans, khả năng vận động bị suy giảm và tuổi thọ trong giai đoạn nhịn ăn cũng bị rút ngắn ^[4]. Điều này giải thích vì sao trong những giờ đầu nhịn ăn, cơ thể chỉ mới chuyển sang chế độ đốt mỡ dự trữ chứ chưa bước vào giai đoạn dọn dẹp tế bào sâu.

Nghiên cứu trên động vật: Mốc 24 đến 46 giờ nhịn đói

Trong các mô hình nghiên cứu động vật gặm nhấm, khoảng thời gian nhịn ăn cần thiết để kích hoạt tự thực bào diện rộng trên các cơ quan nội tạng thường kéo dài từ 24 đến 46 giờ ^[3]. Một nghiên cứu đã chứng minh rằng khi chuột bị bỏ đói liên tục từ 24 đến 46 giờ, phần lớn các tế bào ở hầu hết mọi mô quan trọng đều cho thấy sự gia tăng rõ rệt số lượng túi tự thực (autophagosome) ^[3].

Nghiên cứu trên cơ bắp của chuột đực Fischer-344 nhịn ăn trong 1, 2 hoặc 3 ngày cho thấy đáp ứng tự thực bào phụ thuộc rất nhiều vào thời gian nhịn ăn và loại mô cơ ^[6]. Chuột bị giảm khối lượng cơ bắp nhiều hơn ở cơ dép ngọn (cơ co nhanh) so với cơ dép (cơ co chậm) sau khi nhịn ăn ^[6]. Phân tích Western blot cho thấy protein chỉ thị LC3-II biểu hiện ở mức cao hơn đáng kể trong cơ co nhanh và mức biểu hiện này tăng dần theo thời gian nhịn ăn từ 1 đến 3 ngày ^[6]. Đồng thời, mức độ phosphoryl hóa mTOR giảm rõ rệt ở cơ co nhanh nhưng không đổi ở cơ co chậm ^[6].

Ở hệ thần kinh trung ương, vùng dưới đồi vùng đáy giữa đóng vai trò quan trọng trong việc cảm nhận tín hiệu dinh dưỡng từ ngoại vi ^[7]. Nhịn ăn gây ra tình trạng hạ đường huyết và kích hoạt tự thực bào ở nhân bụng giữa (VMH) cũng như nhân cung (ARH) của vùng dưới đồi ^[7]. Hiện tượng nhịn đói làm tăng tỷ lệ LC3-II/I tại vùng dưới đồi đáy giữa ^[7]. Cơ chế này một phần do nhịn ăn làm giảm nồng độ insulin và leptin trong máu, trong khi sự thiếu hụt leptin được chứng minh là kích hoạt tự thực bào ở vùng dưới đồi thông qua con đường truyền tín hiệu PI3K ^[7].

Đối với các trường hợp bệnh nặng, một nghiên cứu lâm sàng trên thỏ bị bệnh nặng cho thấy việc nhịn ăn hoàn toàn kích hoạt quá trình tự thực bào trong gan và cơ bắp ^[5]. Trái lại, việc truyền dinh dưỡng sớm qua đường tĩnh mạch (với 220 kcal/ngày kèm bổ sung 50 kcal/ngày từ axit amin hoặc lipid) đã triệt tiêu hoàn toàn đáp ứng tự thực bào này ^[5]. Dinh dưỡng giàu axit amin và lipid khiến protein p62 và các protein bị biến tính tích tụ nhiều, làm giảm số lượng túi tự thực, giảm số lượng ty thể nguyên vẹn và gia tăng tổn thương gan ^[5].

Bằng chứng ở người: 36 giờ nhịn ăn tác động khiêm tốn

Mặc dù các dữ liệu trên động vật cho kết quả rất ấn tượng, các bằng chứng khoa học trực tiếp trên cơ thể người lại mang đến một góc nhìn thận trọng hơn nhiều. Một bài tổng quan y khoa năm 2022 về đáp ứng sinh lý đối với nhịn ăn cấp tính đã chỉ ra rằng một đợt nhịn ăn đơn lẻ làm thay đổi quá trình chuyển hóa glucose và lipid trong vòng 24 giờ đầu tiên, nhưng các biến đổi về chuyển hóa protein trong khung giờ này là rất nhỏ ^[1]. Đáng chú ý, các tác giả nhấn mạnh rằng khả năng tạo ra sự gia tăng đáng kể của quá trình tự thực bào sau một đợt nhịn ăn cấp tính ở người vẫn là điều chưa được xác định chắc chắn ^[1].

Nghiên cứu thực nghiệm công bố năm 2018 đã tiến hành sinh thiết cơ đùi (cơ rộng ngoài) của người tình nguyện tại các mốc 2, 12, 24 và 36 giờ sau bữa ăn tiêu chuẩn để tìm kiếm dấu ấn tự thực bào ^[2]. Kết quả cho thấy nhịn ăn liên tục suốt 36 giờ chỉ gây ra tác động ở mức độ khiêm tốn đối với quá trình tự thực bào cơ xương ở người ^[2]. Sự sụt giảm hàm lượng các protein như LC3-I, LC3-II và p62 (chỉ dấu của quá trình thoái giáng tự thực) chỉ xuất hiện ở nhóm đối tượng chưa qua rèn luyện thể lực ^[2].

Hơn nữa, trạng thái rèn luyện thể lực của mỗi người ảnh hưởng rất lớn đến các tín hiệu điều hòa tự thực bào trong cơ bắp ^[2]. Trong suốt 36 giờ nhịn ăn, mức độ phosphoryl hóa của các kinase điều hòa như AKT Thr308, AMPK Thr172, ULK1 Ser555, ULK1 Ser757 và Beclin1 ở những người đã qua rèn luyện đều thấp hơn so với người chưa rèn luyện ^[2]. Nồng độ của nhiều loại axit amin trong huyết tương của nhóm người có tập luyện cũng cao hơn và có sự biến thiên khác biệt so với nhóm chưa tập luyện ^[2]. Điều này chứng tỏ ngưỡng kích hoạt tự thực bào ở người phức tạp hơn động vật rất nhiều và phụ thuộc vào cơ địa cũng như lối sống vận động.

Giới hạn của các bằng chứng và những hiểu lầm phổ biến

Một trong những hiểu lầm phổ biến nhất hiện nay là việc áp dụng chế độ nhịn ăn gián đoạn 16/8 (nhịn 16 giờ, ăn trong 8 giờ) sẽ giúp cơ thể kích hoạt tối đa quá trình tự làm sạch tế bào. Trên thực tế, chưa có nghiên cứu khoa học nào khẳng định 16 giờ nhịn ăn là đủ để kích hoạt tự thực bào diện rộng ở các cơ quan nội tạng của người trưởng thành ^[1], ^[2]. Trong 16 đến 24 giờ đầu, cơ thể chủ yếu tập trung phân giải glycogen dự trữ ở gan và chuyển hướng sang huy động axit béo từ mô mỡ ^[4], ^[1].

Giới hạn lớn nhất của y học hiện nay là việc đo lường tự thực bào trên cơ thể người sống vô cùng khó khăn và xâm lấn. Để đánh giá dòng tự thực bào, các nghiên cứu tiền lâm sàng đã phải phát triển các phương pháp đo lường trên tế bào bạch cầu lưu hành bằng phương pháp đo dòng tế bào hình ảnh kết hợp leupeptin để phát hiện các đốm LC3B trên chuột ^[8]. Tuy nhiên, phương pháp "máy đo tự thực bào" không xâm lấn này vẫn chủ yếu dừng lại ở giai đoạn tiền lâm sàng và thử nghiệm kiểm chứng tác động của thuốc ^[8]. Việc ngoại suy kết quả từ chuột nhịn ăn 24-48 giờ sang người là một sự khập khiễng lớn, bởi tốc độ trao đổi chất của chuột nhanh hơn con người gấp nhiều lần.

Ngoài ra, quá trình tự thực bào cũng liên quan phức tạp đến hệ miễn dịch và bệnh học. Nghiên cứu năm 2020 cho thấy sự ức chế tự thực bào có ảnh hưởng tích cực đến sự nhân lên hoặc độc lực của nhiều loại virus, ví dụ như virus SARS-CoV-2 có khả năng ức chế tự thực bào để thúc đẩy sự sao chép của chúng ^[3]. Dù nhịn ăn gián đoạn là một yếu tố kích thích tự thực bào sinh lý tiềm năng, việc tự ý nhịn đói cực đoan khi cơ thể đang suy yếu hoặc mắc bệnh cấp tính có thể phản tác dụng ^[3], ^[5].

Những ai cần đặc biệt thận trọng khi nhịn ăn kéo dài?

Nhịn ăn từ 24 đến 36 giờ để chờ đợi quá trình tự thực bào không phải là phương pháp an toàn cho tất cả mọi người. Nhịn ăn gây ra tình trạng hạ đường huyết cấp tính và kích thích tế bào thần kinh vùng dưới đồi ^[7]. Do đó, người mắc bệnh đái tháo đường đang sử dụng insulin hoặc thuốc hạ đường huyết tuyệt đối không được tự ý nhịn ăn kéo dài vì nguy cơ hạ đường huyết đe dọa tính mạng.

Các dữ liệu nghiên cứu cũng cho thấy nguy cơ teo cơ khi nhịn ăn. Ở động vật, nhịn ăn làm giảm khối lượng cơ bắp rõ rệt, đặc biệt là nhóm cơ co nhanh liên quan trực tiếp đến việc kích hoạt tự thực bào ^[6]. Đối với người cao tuổi, người có khối lượng cơ thấp hoặc người bị suy nhược, nhịn ăn kéo dài có thể làm gia tăng nguy cơ mất cơ bắp và suy dinh dưỡng.

Phụ nữ mang thai, phụ nữ đang cho con bú, trẻ vị thành niên và người có tiền sử rối loạn ăn uống không nên thực hiện các đợt nhịn ăn kéo dài. Bệnh nhân nặng hoặc người đang hồi sức cấp cứu cần được chăm sóc y tế chuyên biệt, bởi việc thiếu hụt dinh dưỡng hay bổ sung dinh dưỡng sai cách đều ảnh hưởng nghiêm trọng đến cân bằng chuyển hóa và tự thực bào của các cơ quan ^[5]. Mọi can thiệp thay đổi chế độ ăn nghiêm ngặt đều cần có sự tư vấn và giám sát của bác sĩ chuyên khoa.

Gợi ý áp dụng nhịn ăn an toàn trong đời sống

Nếu bạn muốn tiếp cận việc nhịn ăn để cải thiện sức khỏe chuyển hóa, hãy bắt đầu từ những bước đi an toàn và có lộ trình rõ ràng thay vì cố gắng nhịn đói liên tục 36-48 giờ. Một lịch trình nhịn ăn gián đoạn nhẹ nhàng như 12/12 hoặc 14/10 là điểm khởi đầu phù hợp để cơ thể làm quen với việc sử dụng năng lượng từ chất béo một cách tự nhiên ^[4], ^[1].

Trong các khung giờ nhịn ăn, hãy chú ý uống đủ nước lọc, bổ sung nước khoáng hoặc trà không đường để duy trì huyết áp và tuần hoàn. Khi đến khung giờ ăn uống, tuyệt đối không ăn bù bằng các thực phẩm chế biến sẵn, thức ăn nhiều đường hay chất béo bão hòa. Hãy ưu tiên các bữa ăn cân bằng giàu protein chất lượng cao, chất xơ từ rau củ và các chất béo lành mạnh để nuôi dưỡng tế bào.

Đặc biệt, việc duy trì thói quen tập luyện thể dục thể thao đóng vai trò nền tảng. Nghiên cứu đã chứng minh trạng thái rèn luyện thể lực làm thay đổi sâu sắc các thụ thể và con đường truyền tín hiệu trao đổi chất cũng như tự thực bào trong cơ bắp ^[2]. Tập luyện đều đặn kết hợp với chế độ ăn cân bằng là phương pháp bền vững nhất để nâng cao sức khỏe, thay vì trông chờ vào những đợt nhịn đói khắc nghiệt.

Tóm lại, để cơ thể bắt đầu quá trình tự thực bào rõ rệt, các bằng chứng khoa học cho thấy cần khoảng thời gian nhịn đói từ 24 đến 36 giờ trở lên, thậm chí lâu hơn ở người có rèn luyện thể lực ^[1], ^[2]. Nhịn ăn gián đoạn là một công cụ hỗ trợ chuyển hóa tiềm năng nhưng không phải phép màu tức thì. Người dân hãy lắng nghe cơ thể, duy trì lối sống lành mạnh toàn diện và tham khảo ý kiến bác sĩ chuyên khoa trước khi thử nghiệm bất kỳ chế độ nhịn ăn nghiêm ngặt nào.