Giấc ngủ kém và làm việc ca đêm làm tăng mỡ gan như thế nào?

Thức khuya lướt điện thoại, ngủ bù cuối tuần hoặc làm việc ca đêm là thói quen của nhiều người trẻ hiện đại. Nhiều người đi khám sức khỏe định kỳ bất ngờ phát hiện gan nhiễm mỡ kèm men gan cao dù không uống rượu bia và cân nặng vẫn ở mức bình thường.

Thực tế, giấc ngủ kém và làm việc ca đêm là những yếu tố trực tiếp gây rối loạn nhịp sinh học của cơ thể ^{[1] [2]}. Tình trạng này làm đảo lộn quá trình chuyển hóa chất béo (lipid), ảnh hưởng đến độ nhạy insulin và nội tiết tố, từ đó thúc đẩy tích tụ mỡ thừa tại gan và gây bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD) ^{[2] [3]}.

Đồng hồ sinh học điều khiển lá gan như thế nào?

Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD) hiện là bệnh gan mạn tính phổ biến nhất tại các quốc gia công nghiệp hóa, ảnh hưởng tới khoảng 32,4% dân số toàn cầu ^{[1] [4]}. Sự gia tăng của căn bệnh này gắn liền với hội chứng chuyển hóa và các thói quen sinh hoạt hiện đại làm phá vỡ đồng hồ sinh học tự nhiên của cơ thể ^{[1] [4]}.

Hệ thống nhịp sinh học đóng vai trò cốt lõi trong việc duy trì cân bằng chuyển hóa ở cả cấp độ toàn cơ thể lẫn từng mô cơ quan ^[2]. Cơ chế này hoạt động bằng cách đồng bộ hóa "đồng hồ trung ương" (tại não) và "đồng hồ ngoại vi" (tại các cơ quan như gan) với các tín hiệu thời gian bên ngoài, chẳng hạn như chu kỳ sáng - tối tự nhiên ^[2]. Các nhịp hành vi của con người, bao gồm chu kỳ ngủ - thức và chu kỳ ăn - nhịn ăn, đều phải căn chỉnh theo các tín hiệu thời gian này ^[2].

Tại gan, nhiều con đường tín hiệu chuyển hóa được điều hòa trực tiếp bởi các gen đồng hồ sinh học cốt lõi như Clock, Bmal1 và PER2 ^{[1] [5] [6]}. Nhịp sinh học cũng điều phối hoạt động của hệ nội tiết, tạo ra sự giao thoa chặt chẽ giữa chu kỳ hormone (như insulin, leptin, hormone tăng trưởng, hormone sinh dục) và quá trình lưu trữ, đốt cháy năng lượng ^{[3] [7]}.

Khi nhịp sinh học bị gián đoạn thường xuyên, cơ thể không thể nghỉ ngơi và tự sửa chữa một cách hiệu quả ^[2].Ở những người làm việc theo ca, nhịp sinh học bên trong không thể đồng bộ hoàn toàn với giờ bắt đầu và kết thúc ca làm việc ^[2]. Sự cộng hưởng từ việc tiếp xúc với ánh sáng nhân tạo vào ban đêm, thói quen ăn uống thất thường và thiếu ngủ dẫn đến tình trạng lệch pha sinh học ^[2]. Hệ quả là hoạt động nhịp nhàng của gan bị phá vỡ, gây tích tụ mỡ quá mức, làm suy giảm chức năng gan và tăng nguy cơ kháng insulin, tiểu đường tuýp 2 ^{[2] [3]}.

Rối loạn nhịp sinh học làm tăng mỡ gan và kháng insulin ra sao?

Các nghiên cứu tổng quan năm 2018, 2019 và 2024 chỉ ra rằng làm việc ca đêm, hội chứng lệch múi giờ (jet lag) hoặc "lệch múi giờ xã hội" (social jetlag - sự chênh lệch giờ giấc giữa ngày đi làm và ngày nghỉ) đều gây hại trực tiếp cho gan ^{[1] [2] [4]}. Làm việc ca đêm kéo dài không chỉ khởi phát gan nhiễm mỡ (NAFLD) mà còn thúc đẩy bệnh tiến triển thành viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (NASH) và làm tăng mức độ nghiêm trọng của bệnh ^[2]. Các nghiên cứu cũng ghi nhận mối tương quan thuận giữa làm việc ca đêm với tình trạng tăng men gan (dấu hiệu rối loạn chức năng chuyển hóa gan), qua đó có khả năng làm tăng nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) liên quan đến NAFLD ^[2].

Để làm rõ cơ chế phân tử ở cấp độ gen và hormone, một nghiên cứu công bố năm 2022 đã khảo sát vai trò của yếu tố điều hòa đồng hồ sinh học BMAL1 trên cả người và chuột ^[3]. Các nhà khoa học phát hiện hoạt động của BMAL1 bị rối loạn trong quá trình xơ hóa gan ở người ^[3]. Bệnh sinh của NAFLD gắn liền với sự gián đoạn đồng hồ sinh học kết hợp với rối loạn đường truyền tín hiệu của hormone tăng trưởng và hormone sinh dục ^[3].

Trong nghiên cứu năm 2022 này, khi thử nghiệm trên chuột bị bất hoạt gen Bmal1 toàn thân (Bmal1 knockout) ăn chế độ giàu chất béo hoặc thiếu hụt leptin, nhóm chuột này dễ bị béo phì nhưng lại được bảo vệ khỏi tình trạng kháng insulin, nhiễm mỡ gan, viêm và xơ hóa nhờ sự thích nghi của hormone tăng trưởng và hormone sinh dục ^[3]. Hiện tượng bảo vệ này không xuất hiện ở những con chuột chỉ bị bất hoạt Bmal1 riêng tại tế bào gan ^[3]. Ngược lại hoàn toàn với chuột, ở cơ thể người, sự rối loạn BMAL1 toàn thân đi kèm biến đổi nội tiết này lại tương quan thuận với sự gia tăng xơ hóa gan ^[3]. Điều này chứng minh rối loạn nội tiết toàn thân do hỏng nhịp sinh học là mắt xích quan trọng gây bệnh chuyển hóa và tổn thương gan ở người, đồng thời cho thấy sự khác biệt sinh học giữa mô hình động vật và cơ thể người ^[3].

Bên cạnh trục nội tiết, rối loạn nhịp sinh học còn tấn công trực tiếp vào quá trình tổng hợp chất béo tại gan thông qua insulin. Một nghiên cứu năm 2022 trên mô hình chuột béo phì di truyền (chuột db/db) bị gan nhiễm mỡ nặng cho thấy tín hiệu nhịp sinh học tại gan bị suy giảm nghiêm trọng ^[6]. Cụ thể, hoạt động của gen đồng hồ PER2 tại gan giảm mạnh ^[6]. Các theo dõi liên tục trong điều kiện tối hoàn toàn chỉ ra khiếm khuyết nhịp sinh học chính ở nhóm chuột này nằm ở bộ dao động ngoại vi tại gan chứ không phải ở đồng hồ trung ương hay nhịp hành vi ^[6].

Khi các nhà khoa học sử dụng nobiletin (một chất tăng cường đồng hồ sinh học hoạt động bằng cách kích hoạt thụ thể hạt nhân ROR) cho nhóm chuột này, biên độ nhịp PER2 được phục hồi ở cả tế bào đại thực bào tích tụ lipid trong ống nghiệm lẫn mô gan chuột sống ^[6]. Kết quả là nobiletin làm giảm nồng độ insulin trong huyết thanh, giảm biểu hiện các gen tổng hợp mỡ và gây viêm tại gan (gồm Srebp1c, Acaca1, Tnfalpha, Fgf21), từ đó cải thiện rõ rệt tình trạng gan nhiễm mỡ dù không làm thay đổi các gen Plin2, Plin5 hay Cpt1 ^[6].

Chế độ ăn tương tác với nhịp sinh học và giấc ngủ thế nào?

Không chỉ giờ ngủ, chất lượng bữa ăn cũng can thiệp sâu vào nhịp điệu làm việc của gan. Một nghiên cứu năm 2020 trên chuột đực C57BL/6 kéo dài 12 tuần đã so sánh 3 chế độ ăn: nhóm đối chứng, nhóm ăn nhiều chất béo (HFD) và nhóm ăn chất béo có thay thế bằng DHA (AOH) ^[5]. Ở nhóm đối chứng bình thường, biểu hiện của hai gen đồng hồ cốt lõi là Clock và Bmal1 tại thời điểm ZT0 (7 giờ sáng) cao hơn đáng kể so với thời điểm ZT12 (7 giờ tối), tạo nên nhịp sinh học "đêm cao, ngày thấp" chuẩn xác ^[5].

Tuy nhiên, ở nhóm chuột ăn nhiều chất béo (HFD) trong 12 tuần, sự khác biệt ngày - đêm này hoàn toàn biến mất do gen Clock và Bmal1 bị đẩy lên cao bất thường vào lúc 7 giờ tối (ZT12) ^[5]. Chế độ ăn nhiều mỡ đã phá hỏng dao động sinh học, làm tăng các protein chịu sự điều hòa của SREBP ở cả hai khung giờ 7 giờ sáng và 7 giờ tối thông qua con đường tín hiệu INSIG2-SREBP (vốn được kiểm soát bởi hai phân tử đầu ra nhịp sinh học là RORalpha và REV-ERBalpha), dẫn đến tích tụ mỡ gan và gây bệnh NAFLD ^[5]. Khi thay thế một phần chất béo bằng DHA, nhịp sinh học "đêm cao, ngày thấp" được khôi phục, điều chỉnh lại biểu hiện của các protein chuyển hóa mỡ và cholesterol (HMGCR, LXR, CYP7A1, CYP27A1), từ đó giảm mỡ gan hiệu quả ^[5].

Ở chiều ngược lại, khi đã mắc gan nhiễm mỡ, chất lượng giấc ngủ của người bệnh cũng bị ảnh hưởng bởi chính thực đơn hàng ngày. Một nghiên cứu lâm sàng năm 2021 được thực hiện trên 54 bệnh nhân NAFLD (37% là nữ, đã loại trừ các ca xơ gan mất bù) tại các phòng khám gan thuộc trường đại học và cơ sở Cựu chiến binh ^[8]. Nghiên cứu sử dụng thang đo buồn ngủ Epworth (ESS), bảng câu hỏi xu hướng sáng - tối (MEQ) và bảng tần suất tiêu thụ thực phẩm ^[8].

Kết quả cho thấy điểm ESS trung vị là 8 (± 4,2) và có tới 37% bệnh nhân NAFLD bị rối loạn giấc ngủ (xác định khi điểm ESS lớn hơn 10) ^[8]. Tình trạng rối loạn giấc ngủ này xuất hiện phổ biến ở người bệnh NAFLD bất kể giai đoạn bệnh gan nặng hay nhẹ ^[8]. Phân tích sâu hơn chỉ ra việc tiêu thụ nhiều đường bổ sung (P = 0,01), ăn nhiều kẹo ngọt (P = 0,01), nồng độ Ferritin cao (P = 0,04) và số lượng tiểu cầu tăng (P = 0,05) có mối liên hệ chặt chẽ với rối loạn giấc ngủ ^[8]. Đáng chú ý, kiểu hình sinh học (chronotype), thời điểm đi ngủ và tổng thời gian ngủ lại không cho thấy mối liên hệ thống kê với rối loạn giấc ngủ trong nhóm khảo sát nhỏ này ^[8]. Nghiên cứu này có giới hạn là cỡ mẫu nhỏ (54 người), dựa trên khảo sát tự báo cáo và thiết kế cắt ngang nên cần thêm các nghiên cứu dọc dài hạn để làm rõ ^[8].

Lợi ích, giới hạn bằng chứng và những hiểu lầm thường gặp

Các bằng chứng khoa học hiện tại cho thấy việc ổn định nhịp sinh học và điều chỉnh lối sống mở ra hướng tiếp cận tiềm năng giúp giảm thiểu gánh nặng của NAFLD và NASH ^{[4] [7] [6]}. Các phương pháp dinh dưỡng theo nhịp sinh học (chrononutrition) như nhịn ăn gián đoạn hoặc ăn giới hạn thời gian trong ngày đã bước đầu cho thấy tính hữu ích trong việc đồng bộ hóa hành vi sinh hoạt với đồng hồ sinh học ^[4].

Tuy nhiên, giới hạn của các bằng chứng hiện nay là phần lớn dữ liệu đi sâu vào cơ chế gen (Bmal1, Clock, PER2) hoặc thử nghiệm hoạt chất (như nobiletin, DHA) mới chỉ dừng lại ở mô hình chuột và tế bào trong phòng thí nghiệm ^{[5] [3] [6]}. Phản ứng sinh lý giữa chuột và người có thể trái ngược nhau, điển hình như cơ chế bảo vệ gan khi bất hoạt gen Bmal1 chỉ có ở chuột mà không có ở người ^[3]. Do đó, các nhà khoa học nhấn mạnh cần có thêm nhiều nghiên cứu lâm sàng trên người trước khi áp dụng rộng rãi các chiến lược dinh dưỡng sinh học hoặc thuốc nhắm đích đồng hồ sinh học vào phác đồ điều trị chuẩn ^{[4] [6]}.

Từ những dữ kiện trên, người dân cần tránh hai hiểu lầm phổ biến: Thứ nhất là quan niệm "ngủ bù vào cuối tuần có thể xóa hết tác hại của việc thức khuya trong tuần". Thực tế, sự chênh lệch lịch trình giữa ngày đi làm/đi học và ngày nghỉ tạo ra hiện tượng "lệch múi giờ xã hội" (social jetlag), vốn đã được chứng minh là có liên quan trực tiếp đến các hồ sơ chuyển hóa bất lợi và gan nhiễm mỡ ^{[2] [4]}. Thứ hai là suy nghĩ "chỉ cần ngủ đủ số tiếng là được, ngủ giờ nào không quan trọng". Trong nghiên cứu năm 2021, tổng thời lượng ngủ không quyết định tình trạng rối loạn giấc ngủ bằng các yếu tố lối sống và chế độ ăn ^[8]. Hơn nữa, thức đêm làm việc dưới ánh sáng nhân tạo và ăn đêm khiến đồng hồ ngoại vi tại gan bị lệch pha so với chu kỳ sáng - tối tự nhiên, vẫn gây tích tụ mỡ và tăng men gan dù ban ngày có ngủ bù ^[2].

Ai nên thận trọng?

Những nhóm đối tượng sau cần đặc biệt lưu ý đến sức khỏe lá gan và chất lượng giấc ngủ:

• Người làm việc theo ca kíp, đặc biệt là ca đêm kéo dài: Đây là nhóm có nguy cơ cao bị lệch pha sinh học, tăng men gan, khởi phát NAFLD và tiến triển thành viêm gan nhiễm mỡ (NASH) hoặc ung thư gan (HCC) ^[2].
• Người đã được chẩn đoán mắc gan nhiễm mỡ (NAFLD), béo phì, tiểu đường tuýp 2 hoặc hội chứng chuyển hóa: Khoảng 37% người bệnh NAFLD gặp tình trạng rối loạn giấc ngủ bất kể giai đoạn bệnh, và sự rối loạn nhịp sinh học sẽ làm trầm trọng thêm tình trạng kháng insulin cũng như xơ hóa gan ^{[3] [7] [8]}.
• Người có thói quen ăn nhiều chất béo, đồ ngọt, kẹo và đường bổ sung: Nhóm thực phẩm này vừa trực tiếp làm rối loạn biểu hiện gen đồng hồ sinh học vào ban đêm, vừa làm tăng nguy cơ rối loạn giấc ngủ ở người bệnh gan ^{[5] [8]}.

Người có bệnh nền về gan, tiểu đường hoặc rối loạn chuyển hóa tuyệt đối không tự ý mua các loại thực phẩm chức năng hay hoạt chất (như nobiletin, viên uống DHA liều cao) để tự điều trị tại nhà. Mọi thay đổi lớn về chế độ ăn (như nhịn ăn gián đoạn) hoặc dùng thuốc đều cần tham khảo ý kiến bác sĩ chuyên khoa.

Áp dụng thực tế để bảo vệ gan và đồng hồ sinh học

Để hỗ trợ lá gan phục hồi và duy trì nhịp chuyển hóa chất béo ổn định, độc giả có thể áp dụng các biện pháp thực tế sau:

• Thiết lập khung giờ ngủ - thức cố định: Cố gắng đi ngủ và thức dậy vào cùng một khung giờ mỗi ngày, kể cả cuối tuần, để hạn chế tình trạng lệch múi giờ xã hội ^{[2] [4]}. Hạn chế tối đa việc tiếp xúc với ánh sáng nhân tạo (điện thoại, máy tính, đèn sáng trắng) vào ban đêm để cơ thể nhận diện đúng chu kỳ sáng - tối ^[2].
• Căn chỉnh thời gian ăn uống (Chrononutrition): Duy trì giờ ăn cố định trong ngày, tránh ăn khuya hoặc ăn vặt rải rác suốt đêm ^{[2] [4]}. Có thể tham khảo ý kiến bác sĩ hoặc chuyên gia dinh dưỡng về việc áp dụng phương pháp ăn giới hạn thời gian ban ngày (time-restricted feeding) phù hợp với thể trạng ^[4].
• Cắt giảm đường tinh luyện và chất béo xấu: Giảm tối đa lượng đường bổ sung, bánh kẹo ngọt và thức ăn nhanh giàu chất béo bão hòa để tránh làm rối loạn giấc ngủ và tránh kích hoạt gen tổng hợp mỡ ban đêm ^{[5] [8]}.
• Bổ sung nguồn chất béo lành mạnh: Tăng cường thực phẩm giàu DHA tự nhiên (như các loại cá béo: cá hồi, cá thu, cá trích) thay thế cho mỡ động vật trong khẩu phần ăn hàng ngày, giúp hỗ trợ nhịp chuyển hóa lipid tự nhiên của gan ^[5].
• Khám sức khỏe định kỳ đối với người làm ca đêm: Nếu bắt buộc phải làm việc ca đêm, cần kiểm tra men gan và siêu âm gan định kỳ để phát hiện sớm các bất thường chức năng gan ^[2].

Nhịp sinh học và sức khỏe lá gan có mối liên kết chặt chẽ thông qua hệ thống gen đồng hồ và hormone nội tiết ^{[3] [7]}. Giữ lịch trình ngủ - nghỉ đều đặn, hạn chế ánh sáng nhân tạo ban đêm kết hợp với chế độ ăn giảm đường, giảm mỡ xấu là nền tảng bền vững giúp ngăn ngừa và kiểm soát bệnh gan nhiễm mỡ ^{[2] [5] [8]}. Khi có dấu hiệu mệt mỏi kéo dài, rối loạn giấc ngủ hoặc men gan cao, người bệnh nên đến cơ sở y tế để được bác sĩ thăm khám và tư vấn phác đồ điều trị phù hợp.